PRolaCT

PRolaCT - a multicenter combined Randomized Clinical Trial and Observational Cohort in Prolactinoma

Website prolactinoomonderzoek: www.prolactinoom.nl

Achtergrond & hypothese

Dopamineagonisten worden aanbevolen als eerstelijns behandeling voor patiënten met een prolactinoom. Dopamineagonisten hebben laten zien bij ongeveer 90% van de patiënten effectief te zijn in het verminderen van hyperprolactinemie en de symptomen daarvan. Indien effectief, wordt vaak na tenminste 2 jaar medicamenteuze therapie een stoppoging gedaan. Bij 60-80% van de patiënten moet vanwege recidiveren van de hyperprolactinemie en symptomen echter de dopamineagonist weer worden herstart. Een aanzienlijk deel van de patiënten moet dus langdurig behandeld worden met de medicatie. Recent onderzoek heeft laten zien dat ongeveer 40% van de patiënten hinderlijke bijwerkingen ervaart.

Endoscopische transsfenoïdale resectie wordt aanbevolen als tweedelijns therapie bij patiënten bij wie dopamineagonisten niet effectief zijn of ernstige bijwerkingen veroorzaken. Ook endoscopische resectie heeft laten zien effectief te zijn bij een grote meerderheid van de patiënten (80-90%). Bij ongeveer 15% van de patiënten wordt een recidief waargenomen. Hoewel chirurgische resectie natuurlijk een meer invasieve behandeling is dan het innemen van een tablet, heeft de endoscopische transsfenoïdale hypofyse chirurgie een risico op lange termijn bijwerkingen van 2-3%.

Onze hypothese is dat de operatie als eerstelijns of evenwaardige tweedelijns behandeling voor patiënten met een niet al te groot prolactinoom een goed alternatief is voor langdurige behandeling met een dopamineagonist.

Studiedesign

Het doel van deze zogenoemde “partially randomised, preference clinical trial” is de verschillende behandelingen, operatie en medicatie, met elkaar te vergelijken en te bepalen welke behandeling de hoogste kans op remissie heeft en een betere kwaliteit van leven oplevert. Patiënten die instemmen met randomisatie, zullen gerandomiseerd worden tussen huidige standaard zorg of verwijzing naar een neurochirurgisch centrum met de intentie de patiënt operatief te behandelen. Patiënten bij wie een duidelijke voorkeur voor operatieve, of medicamenteuze behandeling bestaat, kunnen meedoen met de observationele arm PRolaCT-O.

Onderzoekspopulatie

Proefpersonen die met randomisatie mee willen doen, zullen in 3 groepen worden verdeeld op basis van de duur van voorbehandeling met een dopamineagonist ten tijde van inclusie:

1. PRolaCT-1: nieuw gediagnosticeerde prolactinoompatiënten die nog geen behandeling hebben gehad.
2. PRolaCT-2: prolactinoompatiënten die korte (4-6 maanden) voorbehandeling hebben gehad.
3. PRolaCT-3: patiënten met een persisterend prolactinoom na langdurige behandeling(> 2 jaar).

Alle patiënten die in een van deze groepen met PRolaCT mee kan doen, maar niet gerandomiseerd willen worden of een duidelijke behandelvoorkeur hebben, kunnen met PRolaCT-O meedoen.

De overige inclusiecriteria zijn:

• Diagnose prolactinoom:
  • Symptomen
  • Prolactine ≥ 2 keer de bovengrens van normaal, bij presentatie (PRolaCT-1 en -2) of bij stoppoging in de afgelopen 12 maanden (PRolaCT-3).
  • Op MRI een duidelijk zichtbaar hypofyseadenoom maximale diameter ≤ 25 mm en zonder invasie van de sinus cavernosus; deze MRI is bij inclusie ≤ 2 maanden (PRolaCT-1 en -2) of ≤ 12 maanden (PRolaCT-3) geleden gemaakt.
• Er is géén contra-indicatie of duidelijke indicatie voor een van beide behandelingen.
• De patiënt is niet zwanger ten tijde van inclusie.
• Er is géén acromegalie (klinische diagnose).
• Er zijn géén eerdere operatie of radiotherapie in het gebied van de hypofyse geweest.
• Er is géén ernstige nierinsufficiëntie (eGRF< 30 ml/min).
• De patiënt is tenminste 18 jaar oud.
• Er is voldoende begrip van Nederlandse en/of Engelse taal.
• De patiënt is in staat om vragenlijsten in te vullen.

Behandeling

In PRolaCT-1, -2 en -3 zal op basis van randomisatie worden bepaald of een deelnemende proefpersoon standaard zorg zal krijgen of verwezen zal worden voor operatie. In PRolaCT-O wordt de keuze voor een van beide behandelingen gemaakt in de spreekkamer, door patiënt én zorgverlener.

Proefpersonen die randomiseren voor de interventiegroep zullen worden verwezen naar een deelnemend neurochirurgisch expertisecentrum. Hier zullen proefpersonen door een neurochirurg en een endocrinoloog uitgebreid gecounseld worden in het maken van een keuze voor operatie of niet. Daarnaast zal van elke proefpersoon, bij voorkeur in een multidisciplinair overleg, door de betrokken neurochirurg en endocrinoloog beoordeeld worden of hij/zij geschikt is voor operatie van zijn/haar prolactinoom. De operatie wordt pas ingepland als chirurg én patiënt er mee akkoord gaan. 

Indien ervoor gekozen wordt de operatie door te laten gaan, dan zal deze plaatsvinden zoals dat nu al standaard is voor patiënten met een intolerantie voor dopamineagonisten of een dopamineagonist resistent prolactinoom. De operatie en alle pre- en postoperatieve controles vallen onder de reguliere patiëntenzorg. Indien patiënt en/of behandelaren niet achter de operatie staan, dan zal de proefpersoon terugverwezen worden naar zijn/haar eigen ziekenhuis, waar alsnog gestart of gecontinueerd wordt met behandeling volgens de huidige standaard, met een dopamineagonist. De patiënt blijft dan proefpersoon in het onderzoek. Analyses vinden plaats op basis van intention-to-treat.

Proefpersonen in de controlegroep, zullen onder behandeling van hun eigen endocrinoloog of gynaecoloog blijven en starten of doorgaan met de behandeling zoals deze nu standaard is voor patiënten met een prolactinoom, met een dopamineagonist.

Follow-up

Follow-up voor de studie is zo gepland dat studievisites het patroon van reguliere medische controles volgt zoals dit door de huidige richtlijnen wordt geadviseerd. Alle medische follow-up, waaronder de poliklinische controles, prolactine-bepalingen en MRI’s, valt dus onder reguliere patiëntenzorg, maar vindt ten behoeve studie op een gestandaardiseerde manier plaats. Zoals ook weergegeven in figuur 3 hieronder, vinden studievisites plaats 12, 27, 36 en 60 maanden na randomisatie. Wij vragen de gegevens die voor de reguliere medische follow-up genoteerd worden, bij de studievisites op een gestandaardiseerde wijze te registreren en laboratoriumonderzoek en beeldvormende onderzoeken op gestandaardiseerde momenten te verrichten.

Daarnaast zal op deze meetmomenten een of meerdere vragenlijsten worden afgenomen bij de proefpersonen, zoals dat ook in het  cohortonderzoek gebeurt. In aanvulling hierop zal ten behoeve van een kosten-effectiviteitmeting eens per 3-6 maanden een korte vragenlijst afgenomen worden. Alle vragenlijsten zullen direct naar de proefpersonen worden verstuurd.

Documenten

Proefpersooninformatiebrieven & toestemmingsformulieren:

LUMC:

• PRolaCT-1 – Patientinformatiebrief en toestemmingsformulier versie 1.3 09-01-2020
• PRolaCT-2 – Patientinformatiebrief en toestemmingsformulier versie 1.3 09-01-2020
• PRolaCT-3 – Patientinformatiebrief en toestemmingsformulier versie 1.3 09-01-2020
• PRolaCT-O – Patientinformatiebrief en toestemmingsformulier versie 2 09-01-2020

Amsterdam UMC, loc. AMC:

• PRolaCT-1 – Patientinformatiebrief en toestemmingsformulier versie 1.3 09-01-2020 – AMC
• PRolaCT-2 – Patientinformatiebrief en toestemmingsformulier versie 1.3 09-01-2020 – AMC
• PRolaCT-3 – Patientinformatiebrief en toestemmingsformulier versie 1.3 09-01-2020 – AMC
• PRolaCT-O – Patientinformatiebrief en toestemmingsformulier versie 2 09-01-2020 – AMC

Overig voorlichtingsmateriaal

Informatiefolder – de Behandeling van een Prolactinoom (Bijlage bij de PIF)

Fact sheet voor gesprek met patiënt (voor artsen)

Contact

Bent u geïnteresseerd en wilt u meer informatie? Op onze website is meer informatie te vinden voor artsen en patiënten. U kunt ook contact opnemen met het onderzoeksteam.

Coördinerend onderzoeker:

Mw. Drs. I.M. Zandbergen
LUMC, afdeling Neurochirurgie en Endocrinologie
Postbus 9600, intern adres: C7-Q-044
2300 RC Leiden

E-mail: prolactinoom@lumc.nl
Telefoon: 071 – 52 96748

Principal Investigators:

Prof. dr. N.R. Biermasz, internist-endocrinoloog LUMC

Dr. W.R. van Furth, neurochirurg LUMC

Dr. C.J. Kapiteijn, gynaecoloog Reinier de Graaf Gasthuis

Prof. dr. P.H.L.T. Bisschop, internist-endocrinoloog Amsterdam UMC, loc. AMC

Pror. dr. J. Hoogdmoed, neurochirurg Amsterdam UMC, loc. AMC

Deze studie wordt gefinancierd door ZonMw.