Primair hyperaldosteronisme – Screeningstest

Indicaties

Verdenking primair hyperaldosteronisme (PHA of syndroom van Conn) bij:

• Hypertensie (bloeddruk >140/90 mmHg) ondanks 3 conventionele antihypertensiva (inclusief een diureticum) of de noodzaak tot behandeling met 4 of meer middelen om normotensie te behalen
• Hypertensie en (spontane of diuretica-geïnduceerde) hypokaliëmie
• Hypertensie en een bijnierincidentaloom
• Hypertensie met een positieve familieanamnese voor hypertensie en/of cerebrovasculair accident (CVA) op jonge leeftijd (<40 jaar)
• Alle eerstegraads familieleden met hypertensie) van een patiënt met PHA
• Hypertensie en slaapapnoe (5, 6).

Achtergrond

PHA is een vorm van mineralocorticoïd excess. Er is sprake van een inadequate verhoogde aldosteron secretie door de bijnieren, autonoom van het renine-angiotensine systeem (RAAS), en die niet te onderdrukken is door zoutbelasting. Dit leidt tot water- en natriumretentie en kaliumexcretie. Hierdoor ontstaat hypertensie met in 9-37% van de gevallen hypokaliëmie (2, 3) en kan er cardiovasculaire schade optreden. Het plasma aldosteron is hoog, waardoor het plasma renine en de renine activiteit laag zijn.

Voor wat betreft de screening op PHA wordt de richtlijn van de Endocrine Society gevolgd. Het doel is na te gaan of er een verhoogde aldosteron en verlaagde renine afgifte zijn door het meten van plasma/serum concentraties en het berekenen van de ratio tussen aldosteron en renine (ARR). Zowel plasma aldosteron en renine afzonderlijk evenals hun ratio behoren te worden gerapporteerd.

De screening moet herhaald worden, indien de initiële resultaten inconclusief of moeilijk te interpreteren zijn door suboptimale pre-analytische condities (zie 3b en 3e), of indien er een sterke klinische verdenking is van primair hyperaldosteronisme ondanks een initieel niet verhoogde ARR. Zoals bij elke screeningstest is er namelijk een reëele kans op fout-positieve en fout-negatieve uitkomsten (zie Tabel 1).

Werkwijze

a. Contactgegevens van de uitvoerenden en verantwoordelijken

b. Contra-indicaties

Gebruik van interfererende medicatie (zie e).

Hoewel de richtlijn van de Endocrine Society ruimte laat voor het gebruik van deze medicatie tijdens deze test, pleit dit NVE protocol voor het stoppen van deze medicatie, zodat onterechte verwijzingen worden voorkomen.

Alleen in bijzondere situaties, zoals zeer ernstige ongecontroleerde hypertensie of ernstig hartfalen, kan overwogen worden om de functietest toch uit te voeren zonder het stoppen van de interfererende medicatie. De interpretatie van uitslagen is dan echter onduidelijk.

c. Relatieve contra-indicaties

Kalium concentratie ≤3.5 mmol/L verstoren een goede interpretatie van de test.

d. Bijwerkingen en mogelijke complicaties

Geen.

e. Voorbereiding/ voorzorgsmaatregelen

• Stop interfererende medicatie:

De medicatie/ voedingsmiddelen in Tabel 1 dienen tenminste 2 weken of 4 weken voorafgaand aan de screening gestopt te zijn.

Tabel 1: interfererende medicatie/voeding  op ARR

• Indien antihypertensieve medicatie nodig is om de hypertensie onder controle te houden, kan de medicatie uit Tabel 2 worden voorgeschreven. Deze medicatie heeft geen effect op de ARR.

Tabel 2 Medicatie zonder effect op ARR

• Controleer en suppleer eventueel het kalium tot een streefwaarde van ≥3.5 mmol/L met kaliumchloride tabletten of drank in een 3-4 maal daagse dosering (meestal is minstens 100 mmol/dag nodig)
• Zorg dat voorafgaand aan de test geen zoutbeperkt dieet is gevolgd, aangezien zoutbeperking kan zorgen voor een fout-negatieve screeningstest.

f. Uitvoering

• De test in principe rond 10 uur in de ochtend (≥2 uur na het ontwaken) uitvoeren. Dit tijdstip geeft de hoogste sensitiviteit.
• De patiënt hoeft NIET nuchter te zijn.
• Voor afname dient de patiënt 5 tot 15 minuten te zitten.
• Neem bloed af voor de bepaling van renine (EDTA plasma), aldosteron (serum/ EDTA plasma) en kalium (serum/Li-heparine plasma).
• Indien vooraf nog niet bekend, kan worden overwogen om de nierfunctie te bepalen, aangezien nierfalen kan leiden tot een fout-positieve ARR.
• De buizen op kamertemperatuur naar het laboratorium verzenden/brengen.

g. Bepalingsmethoden laboratorium

Let op! Bepalingsmethoden kunnen per laboratorium verschillen.

• Aldosteron in serum/plasma: LC-MS/MS, competitieve (radio) immuno-assay of een geautomatiseerd platform (Liaison XL, chemiluminescentie).

De aldosteron concentratie wordt op dit moment in Nederland uitgedrukt in pmol/L of nmol/L (SI units). In het kader van harmoniseren wordt de voorkeur gegeven aan de eenheid pmol/L, om zo het aantal decimalen te reduceren.

(Conversiefactor: 0.277 x ng/dl = pmol/L)

• Renine in EDTA plasma: activiteit of concentratie; sandwich immunoassay.

Renine dient in EDTA plasma afgenomen te worden om de stabiliteit van renine te waarborgen. Cryoactivatie van renine dient voorkomen te worden.

In het kader van harmoniseren wordt de voorkeur gegeven aan de eenheid van massahoeveelheid actief Renine van mU/L of ng/L.

Omdat de renine concentratie in de noemer staat van de ratio aldosteron/renine is het belangrijk dat de renine concentratie op een laag niveau goed kan worden gemeten:  0,2-0,3 ng/mL/uur voor de activiteit en 2 mU/L voor de concentratie actief renine.

• Aldosteron/renine ratio: berekening uit aldosteron en renine

In het kader van harmoniseren wordt de voorkeur gegeven aan de eenheid van de aldosteron – renine ratio van pmol/mU of pmol/ng in het geval van een massahoeveelheid actief renine.

Zie ook bijlage 1 Addendum bepalingsmethoden (.pdf)

h. Referentie-intervallen

Let op! Referentiewaarden zijn methode afhankelijk. Overleg met uw endocrinoloog en/of laboratorium specialist klinische chemie voor de afkapgrenzen voor uw laboratorium. Het advies is om methode specifieke referentie intervallen vast te stellen die tot stand gekomen zijn in een goed gedefinieerde populatie (gezond versus hypertensief) in een zittende positie.

i. Interpretatie

De ARR moet beoordeeld worden t.o.v. de afzonderlijke aldosteron en renine concentraties. Een hoge aldosteron concentratie in relatie tot een onderdrukt renine kan passen bij primair hyperaldosteronisme.

Opm. 1:  In geval van een relatief lage aldosteron concentratie en een onderdrukt renine kan de ratio alsnog fout-positief zijn. In de richtlijn van de Endocrine Society wordt een minimale aldosteron concentratie van 410 pmol/L genoemd.

Opm. 2: Indien de aldosteron-renine ratio niet verhoogd is, maar wel sprake is van hypertensie met een lage plasma renine concentratie of activiteit, dan behoort PHA alsnog te worden overwogen. De ARRAT studie heeft aangetoond dat de sensitiviteit van de aldosteron-renine ratio als screeningstest voor het opsporen van primair hyperaldosteronisme niet optimaal is.

j. Opmerkingen

Bij verwijzing van de patiënt vanuit een perifeer centrum naar een expertise centrum behoren in de rapportage de eenheden en referentie intervallen te worden vermeld en bij voorkeur ook de analysemethode.

Literatuur

1. Conn JW, Cohen EL, Rovner DR, Nesbit RM. Normokalemic Primary Aldosteronism. A Detectable Cause of Curable “Essential” Hypertension. JAMA. 1965;193:200-6.
2. Rossi GP, Bernini G, Caliumi C, et al. A prospective study of the prevalence of primary aldosteronism in 1,125 hypertensive patients. J Am Coll Cardiol. 2006;48(11):2293-300.
3. Mulatero P, Stowasser M, Loh KC, et al. Increased diagnosis of primary aldosteronism, including surgically correctable forms, in centers from five continents. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(3):1045-50.
4. Funder JW, Carey RM, Mantero F, et al. The Management of Primary Aldosteronism: Case Detection, Diagnosis, and Treatment: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(5):1889-916.
5. Di Murro A, Petramala L, Cotesta D, et al. Renin-angiotensin-aldosterone system in patients with sleep apnoea: prevalence of primary aldosteronism. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2010;11(3):165-72.
6. Dudenbostel T, Calhoun DA. Resistant hypertension, obstructive sleep apnoea and aldosterone. J Hum Hypertens. 2012;26(5):281-7.
7. Montori VM, Young WF, Jr. Use of plasma aldosterone concentration-to-plasma renin activity ratio as a screening test for primary aldosteronism. A systematic review of the literature. Endocrinol Metab Clin North Am. 2002;31(3):619-32, xi.
8. Baudrand R, Guarda FJ, Torrey J, Williams G, Vaidya A. Dietary Sodium Restriction Increases the Risk of Misinterpreting Mild Cases of Primary Aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(11):3989-96.
9. Schirpenbach C, Seiler L, Maser-Gluth C, Beuschlein F, Reincke M, Bidlingmaier M. Automated chemiluminescence-immunoassay for aldosterone during dynamic testing: comparison to radioimmunoassays with and without extraction steps. Clin Chem. 2006;52(9):1749-55.
10. Barigou M, Ah-Kang F, Orloff E, Amar J, Chamontin B, Bouhanick B. Effect of postural changes on aldosterone to plasma renin ratio in patients with suspected secondary hypertension. Ann Cardiol Angeiol (Paris). 2015;64(3):169-74.
11. Baron S, Amar L, Faucon AL, Blanchard A, Baffalie L, Faucard C, Travers S, Pagny JY, Azzizi M, Houillier P. Criteria for diagnosing primary aldosteronism on the basis of liquid chromatography-tandem mass spectrometry determinations of plasma aldosterone concentrations. J Hypertens 2018; 36: 1592-1601.
12. Funder JW, Carey RM, Fardella C, et al. Case detection, diagnosis, and treatment of patients with primary aldosteronism: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(9):3266-81.
13. Denimal D, Duvillard L. 2016 Endocrine Society guidelines update for the diagnosis of primary aldosteronism: are the proposed aldosterone-to-renin ratio cut-off values relevant in the era of fully automated immunoassays? Ann Clin Biochem. 2016;53(6):714-5.
14. Manolopoulou J, Fischer E, Dietz A, et al. Clinical validation for the aldosterone-to-renin ratio and aldosterone suppression testing using simultaneous fully automated chemiluminescence immunoassays. J Hypertens. 2015;33(12):2500-11.
15. Burrello J, Monticone S, Buffolo F, et al. Diagnostic accuracy of aldosterone and renin measurement by chemiluminescent immunoassay and radioimmunoassay in primary aldosteronism. J Hypertens. 2016;34(5):920-7.
16. Fischer E, Reuschl S, Quinkler M, et al. Assay characteristics influence the aldosterone to renin ratio as a screening tool for primary aldosteronism: results of the German Conn’s registry. Horm Metab Res. 2013;45(7):526-31.
17. Jansen PM, van den Born BJ, Frenkel WJ, et al. Test characteristics of the aldosterone-to-renin ratio as a screening test for primary aldosteronism. J Hypertens. 2014;32(1):115-26.
18. Velema MS, Linssen EJM, Hermus ARMM, Groenewoud HJMM, Van der Wilt GJ, Herwaarden AE, Lenders JWM, Timmers HJLM,  Deinum J. A prediction model for primary aldosteronism when the salt loading test is inconclusive. End. Connections 2018; 7: 1308-1314.

Ideeën & opmerkingen

Heeft u naar aanleiding van deze informatie ideeën of suggesties dan verzoeken wij u contact op te nemen.