MEN2 syndroom

Tumor in de schildklier
Bij bijna alle mensen met het MEN2-syndroom ontstaat vroeg of laat een tumor in de schildklier. Deze tumor ontstaat door ongecontroleerde groei van zogenoemde C-cellen in allebei de schildklierkwabben. De tumoren zijn eerst goedaardig, maar worden na verloop van tijd kwaadaardig. Goedaardige tumorvorming heet C-celhyperplasie. Een kwaadaardige groei noemen we een medullair schildkliercarcinoom.

Groeiwijze
Meestal ontwikkelt het medullair schildkliercarcinoom zich heel langzaam. Het duurt meestal een paar tot tientallen jaren voordat iemand er iets van merkt.
De tumor kan doorgroeien in de omgeving. Ook kan hij uitzaaien naar lymfeklieren in de hals. Via deze lymfeklieren kunnen ook ergens anders in het lichaam uitzaaiingen ontstaan. Vooral in de longen, de lever en de botten.

Schildklier
De schildklier is een hormoonproducerende klier, in de vorm van een vlinder. De schildklier ligt vlak boven het kuiltje van de hals, tegen de luchtpijp aan. De schildklier bestaat uit een linker- en rechterkwab. Vlakbij de schildklier liggen de stembandzenuwen. Deze zenuwen zorgen ervoor dat de stembanden klanken kunnen maken.

Follikels en C-cellen
Het weefsel van de schildklier is opgebouwd uit een soort blaasjes: follikels. Follikels bestaan uit follikelcellen met daarbinnen een ruimte gevuld met schildkliervocht.
Follikelcellen maken schildklierhormonen aan. Schildklierhormonen stimuleren:

• de stofwisseling
• de verbranding in de cellen
• de groei van nieuwe cellen, ook van bijvoorbeeld haren en nagels

Tussen de follikels liggen C-cellen. Ze liggen tegen de follikelcellen aan. C-cellen maken het hormoon calcitonine, dat een functie heeft in de calciumhuishouding van het lichaam. Medullair schildkliercarcinoom komt voor bij meer dan 90% van de mensen met MEN2A en bij alle mensen met MEN2B. Bij MEN2B zijn deze schildkliertumoren altijd kwaadaardig en ze ontstaan op nog jongere leeftijd dan bij MEN2A.

Tumor in de bijnieren
Ongeveer de helft van de patiënten met MEN2 krijgt een tumor in de bijnieren. Van deze mensen krijgt 70% een tumor in allebei de bijnieren. De tumor zit altijd in het bijniermerg. Zo’n tumor heet ook wel een feochromocytoom. Een feochromocytoom bij een patiënt met MEN2A is bijna altijd goedaardig.

De bijnieren liggen bovenop de nieren. Ze bestaan uit 2 delen:

• het bijniermerg (binnenkant)
• de bijnierschors (buitenkant)

Het bijniermerg produceert de hormonen adrenaline en noradrenaline en geeft deze af aan het bloed. Deze hormonen helpen het lichaam zich aan te passen:

• bij psychische stress, zoals angst
• bij lichamelijke stress bij bijvoorbeeld inspanning of griep

Ze zorgen ervoor dat:

• de hartslag en de ademhaling versnelt
• de bloeddruk stijgt
• de bloedvaten in de spieren verwijdt
• meer energie vrijkomt door afbraak van suikers

De bijnierschors ligt als een schil om het bijniermerg en produceert onder meer de hormonen cortisol, aldosteron en androgenen:

• Cortisol is een hormoon dat betrokken is bij verschillende lichamelijke processen, zoals de afweer, bloedsuikerregulatie en bloeddrukregulatie. Een belangrijke functie van cortisol is dat hij het lichaam beschermt tegen de gevolgen van ziekte, verwonden of spanningen.
• Aldosteron heeft ook een belangrijke rol in de water- en zouthuishouding van het lichaam en bij de regulatie van de bloeddruk.
• Androgenen zijn mannelijke geslachtshormonen.

Bij MEN2A en MEN2B kunnen tumoren ontstaan van het bijniermerg (feochromocytomen). Door een feochromocytoom komt een teveel aan adrenaline en noradrenaline in het bloed. Hierdoor kunt u last krijgen van hoge bloeddruk en aanvalsgewijze klachten van hoofdpijn, zweten, hartkloppingen, trillen bleekheid en psychische klachten. Feochromocytomen komen voor bij ongeveer 50% van de mensen met MEN2A en MEN2B.

Tumor in de bijschildklieren
Ongeveer 20% van de patiënten met MEN2A krijgt een bijschildkliertumor. Deze tumoren zijn meestal goedaardig. Ze veroorzaken een teveel aan het bijschildklierhormoon. Dit noemen we hyperparathyreoïdie. Door deze overproductie raakt het calciumgehalte in het bloed verhoogd.

Bijschildklieren
Ons lichaam heeft meestal vier bijschildklieren, soms meer. De bijschildklieren zijn kleine orgaantjes die in de hals vlak achter de schildklier liggen. De bijschildklieren produceren bijschildklierhormoon PTH. Dit hormoon regelt het calciumgehalte in het bloed door:

• calciumopname uit de botten en uit voedsel te bevorderen
• uitscheiding van calcium in de urine te remmen

Kwaadaardigheid en uitzaaiingen
Het kan voorkomen dat een kwaadaardige tumor bij patiënten met het MEN2-syndroom uitzaait. Als bijvoorbeeld schildkierkanker uitzaait naar de longen, dan is er geen sprake van longkanker, maar een uitzaaiing van schildklierkanker.  

Symptomen van MEN2
De klachten en verschijnselen die ontstaan bij MEN2 hangen af van welke organen, klieren en weefsels precies zijn aangedaan. Daarnaast kunnen de klachten van persoon tot persoon verschillen.

Verschijnselen van MEN2A kunnen op de vroege kinderleeftijd ontstaan, maar ook op latere leeftijd. Verschijnselen van MEN2B ontstaan al op zeer jonge leeftijd.

Tumoren in het maagdarmkanaal bij patiënten met MEN2B kunnen, soms al op babyleeftijd, klachten geven zoals buikpijn, hardnekkige obstipatie of diarree.

Symptomen schildklier
Klachten van een medullair schildkliercarcinoom kunnen sterk verschillen, afhankelijk van de uitgebreidheid. Soms kan iemand een knobbeltje voelen in de hals of last hebben met slikken of spreken. Als het hormoon calcitonine sterk verhoogd is, kan dit diarree geven. Sommige patiënten vallen af en hebben last van heesheid.

Symptomen bijnieren
Bij een feochromocytoom worden klachten veroorzaakt door een teveel van de hormonen adrenaline en/of noradrenaline. Klachten die hierbij kunnen passen zijn:

• hoofdpijn
• hoge bloeddruk
• hartkloppingen
• veel zweten
• angst
• trillingen
• bleekheid
• pijn op de borst
• misselijkheid en overgeven

Sommige mensen hebben deze klachten alleen tijdens een aanval. Anderen hebben er steeds last van. In beide situaties raakt het lichaam uitgeput.

Symptomen bijschildklieren
Bij gezwellen van de bijschildklieren wordt er teveel bijschildklierhormoon (PTH) gemaakt. Dit leidt tot een verhoogde calciumspiegel in het bloed. Dit kan verschillende klachten geven zoals:

• vermoeidheid
• somberheid
• verlies van energie
• buikpijn
• obstipatie
• jeuk
• overmatige dorst
• overmatig plassen

Blijft het bijschildklierhormoongehalte in het bloed lang hoog? Dan wordt steeds meer calcium aan de botten onttrokken. De botten worden daardoor broos. Het risico op botbreuken wordt groter. Ook kan het hoge calciumgehalte van het bloed de nieren laten verkalken en nierstenen veroorzaken. Hierdoor gaan de nieren slechter werken. Daarom moet u hiervoor behandeld worden. Meestal verdwijnen de klachten na de behandeling.

Erfelijke aanleg bij MEN2-syndroom
MEN2-syndroom is een erfelijke aandoening. MEN2-syndroom ontstaat doordat er een verandering (mutatie) optreedt in het RET-gen. De ziekte komt meestal voor bij meer familieleden en in verschillende generaties.

Erfelijkheid
Het menselijke lichaam bestaat uit een groot aantal organen. Organen zijn opgebouwd uit weefsel. En weefsel bestaat weer uit miljarden cellen. Cellen zorgen er voor dat alles goed werkt. Dit alles wordt aangestuurd vanuit de kern van de cel, waarin het erfelijk materiaal opgeslagen ligt. Dat erfelijke materiaal is opgeslagen op chromosomen. In iedere celkern zitten 23 paren chromosomen, dus 46 chromosomen in totaal. Van elk paar is er één doorgegeven via de eicel en één via de zaadcel. De geslachtscellen bevatten dus 23 chromosomen (van elk paar één). De eerste 22 paren chromosomen zijn voor mannen en vrouwen hetzelfde. Deze zijn genummerd van 1 tot en met 22. Het 23ste paar zijn de geslachtschromosomen. Vrouwen hebben twee X chromosomen en mannen één X-  en één Y-chromosoom.

De chromosomen zijn opgebouwd uit DNA. Dit is een ‘ketting’ die bestaat uit vier verschillende bouwstenen. DNA bestaat uit genen.  Een gen is een stukje afgebakend DNA dat informatie over (een deel van) één specifieke eigenschap of proces bevat. Zo heb je bijvoorbeeld genen die samen de kleur van de ogen bepalen, maar ook genen die belangrijk zijn voor het delen van cellen.

Als er een fout is, waardoor de functie van het gen verstoord raakt, spreken we van een genmutatie. Erfelijke ziekten worden vaak veroorzaakt door genmutaties.

RET-gen
De oorzaak van het MEN2-syndroom is een erfelijke mutatie in het MEN2-gen. Een ander woord hiervoor is RET-gen. Het RET-gen ligt op chromosoom 10. Het RET-gen bevat de code voor een eiwit dat de cel kan aanzetten tot delen. De cel moet daar eerst een signaal voor ontvangen.

Bij een mutatie van het RET-gen worden cellen ook zonder dat signaal aangezet om te delen. Zo gaan cellen zich ongeremd delen. Hierdoor ontstaat een tumor. Het RET-gen heet daarom ook wel een oncogen of kankergen.

Er zijn veel verschillende mutaties in het RET-gen bekend die het MEN2-syndroom veroorzaken. Iemand kan een meer of minder ernstige vorm van MEN2 krijgen. Dit hangt af van de RET-mutatie die hij heeft. Afhankelijk van de specifieke mutatie ontstaat schildklierkanker bij de ene mutatie op jongere leeftijd en bij de andere mutatie op latere leeftijd. Daarnaast komen in sommige MEN2-families  alleen schildkliertumoren voor. In andere families bijvoorbeeld ook bijnier- en bijschildkliertumoren.

Overerven
De kans dat iemand met het MEN2-syndroom een kind krijgt dat dit ook heeft, is 50%. De kans om de aanleg te erven is even groot voor zonen en dochters.

We noemen zo’n patroon van overerving autosomaal dominant:

• autosomaal: niet geslachtsgebonden, mannen en vrouwen kunnen het allebei doorgeven
• dominant: 1 veranderd gen is genoeg om een hogere kans op MEN1 tumoren te hebben.

Is bekend dat in een familie een genmutatie voorkomt? Dan kan DNA-onderzoek uitwijzen wie drager is en wie niet.
Familieleden die de mutatie niet hebben, kunnen deze ook niet doorgeven aan hun kinderen. Zijzelf en hun kinderen hebben geen verhoogd risico om tumoren te krijgen die passen bij MEN2.

Soms komt het voor dat iemand het MEN2-syndroom heeft, maar allebei de ouders niet. Dan is de ‘fout’ in het RET-gen bij deze persoon nieuw ontstaan. We noemen dit een spontane genmutatie. Dit zien we regelmatig bij MEN2B.

Hoe wordt de diagnose gesteld?
Het traject dat u doorloopt tot de diagnose MEN2, kan per patiënt verschillen.

Erfelijkheidsonderzoek
Erfelijkheidsonderzoek is erop gericht te achterhalen of een genetische aanleg voor MEN2 in uw familie voorkomt. Deskundigen gebruiken hiervoor:

• stamboomonderzoek
• DNA-onderzoek in bloed

Erfelijkheidsonderzoek naar MEN2-syndroom is noodzakelijk bij:

• eerstegraads familieleden van een patiënt met MEN2-syndroom
• patiënten met medullair schildkliercarcinoom
• patiënten jonger dan 50 jaar met een feochromocytoom

Vroege herkenning van MEN2 is van belang voor een zo goed mogelijke behandeling.
Erfelijkheidsonderzoek doen we door het DNA in uw bloed te onderzoeken. De klinisch geneticus bespreekt met u de voor- en nadelen van DNA onderzoek. Als bekend is naar welke specifieke mutatie in het RET-gen gezocht moet worden, dan krijgt u de uitslag van het DNA onderzoek na twee tot vier weken. Als onderzoek gedaan wordt naar een nieuwe mutatie, dan krijgt u de uitslag na twee tot drie maanden.

Als bij u MEN2-syndroom is vastgesteld dan adviseren we u om (preventief) de schildklier te laten verwijderen.

Erfelijkheidsonderzoek bij kinderen 
Als u MEN2-syndroom hebt, is er 50% kans dat uw kind ook MEN2-syndroom heeft. Wij adviseren om bij uw kinderen al op jonge leeftijd erfelijkheidsonderzoek te laten doen om te zien of zij ook MEN2 hebben. Vanwege een hoog risico op kwaadaardige schildkliertumoren, adviseren wij bij kinderen met MEN2A syndroom op de leeftijd van 1-4 jaar de schildklier preventief te verwijderen. Dit is afhankelijk van de precieze MEN2-mutatie die in uw familie voorkomt.

Als u MEN2B syndroom heeft, dan is het van groot belang dat u erfelijkheidsonderzoek bij uw kinderen in het eerste levensjaar laat doen. Vanwege het hoge risico op kwaadaardige schildkliertumoren wordt de schildklier bij kinderen met MEN2B bij voorkeur tijdens het eerste levensjaar preventief verwijderd. Soms is het nodig om ook lymfklieren in de hals te verwijderen.

Kinderwens
Hebt u een kinderwens? Omdat het MEN2-syndroom is erfelijk is, adviseren wij u om uw kinderwens te bespreken met de internist-endocrinoloog en/of klinisch geneticus.

Verwijzing
Als uit het onderzoek blijkt dat u inderdaad MEN2-syndroom hebt, dan adviseren wij u om te starten met periodiek vervolgonderzoek. Bij het vervolgonderzoek controleren we of er tumoren zijn en of deze tumoren goed- of kwaadaardig zijn. We controleren ook of de tumoren hormonen maken. U wordt hiervoor verwezen naar een internist-endocrinoloog in een in MEN2 gespecialiseerd behandelcentrum. Kinderen worden verwezen naar een kinderarts-endocrinoloog.

Periodiek vervolgonderzoek bij MEN2
Om vroegtijdig MEN2-gerelateerde afwijkingen op te sporen, stellen wij aan MEN2-patiënten voor om periodiek vervolgonderzoek uit te voeren naar tumoren die passen bij MEN2. Periodiek vervolgonderzoek is bedoeld om tumoren in een vroeg stadium op te sporen, nog voordat u klachten hebt. Zo kunt u zo snel mogelijk behandeld worden. Dit screenend onderzoek geeft geen garantie dat een eventuele tumor vroeg ontdekt wordt en dat u met succes behandeld wordt, maar het vergroot deze kans wel.

Preventieve verwijdering van de schildklier
Vanwege het hoge risico op kwaadaardige schildkliertumoren wordt de schildklier bij kinderen met het MEN2A-syndroom uit voorzorg verwijderd . Op welke leeftijd dit gebeurt, hangt af van de precieze ‘fout’ in het RET gen. Omdat bij mensen met MEN2A de schildklier verwijderd wordt, moeten zij schildklierhormoon tabletten slikken. Ook als pas op latere leeftijd de diagnose MEN2A gesteld wordt, wordt de schildklier verwijderd. Soms is het dan nodig om ook lymfklieren in de hals te verwijderen.

Periodiek vervolgonderzoek
Bij mensen met MEN2 zijn regelmatige controles in het ziekenhuis nodig. Tijdens het controlebezoek:

• vraagt de arts naar uw mogelijke gezondheidsklachten
• doet de arts lichamelijk onderzoek bij u
• laat de arts uw bloed onderzoeken

Zo nodig krijgt u ook een radiologisch onderzoek, zoals een MRI, CT-scan of echografie. Zo kunnen we nieuwe tumoren vroeg opsporen.

Tijdens de controle-onderzoeken meet de arts:

• Hoeveel calcitonine er in het bloed zit. Hebt u iets meer van dit hormoon in uw bloed? Dan betekent dit vaak dat er schildklierkankercellen zijn. De arts zal het calcitoninegehalte minstens 1 keer per jaar meten.
• Hoeveel calcium en PTH er in uw bloed zit. PTH is het bijschildklierhormoon. Dit onderzoek krijgt u eenmaal per jaar. Stijgen de hoeveelheden in het bloed? Dan is soms aanvullend onderzoek naar de bijschildklieren nodig.
• Hoeveel bijniermerghormonen in het bloed zitten. Dit onderzoek krijgt u tenminste één keer per jaar. 

Aanvullende onderzoeken bijnieren
Hebt u klachten en zijn er aanwijzingen dat u een tumor hebt in de bijnieren in het bloedonderzoek? Dan kunt u de volgende onderzoeken krijgen:

• MRI-scan of CT-scan
• nucleair onderzoek: met dit onderzoek ziet de arts waar de bijniertumor(en) precies zit(ten

Aanvullende onderzoeken bijschildklieren
Hebt u klachten en aanwijzingen in het bloed voor een tumor in een of meer bijschildklieren? Dan kunt u de volgende onderzoeken krijgen:

• echografie
• nucleair onderzoek: dit onderzoek maakt zichtbaar waar de bijschildkliertumor(en) precies zit(ten)

Aanvullende onderzoeken schildklier
Heeft u klachten of zijn er aanwijzingen in het bloed aanwijzingen dat er uitzaaiingen van de schildkliertumor zijn. Dan kunt u de volgende onderzoeken krijgen:

• echografie
• punctie
• CT scan of MRI scan
• nucleair onderzoek

Behandeling bij MEN2
Bij MEN2 kunt u verschillende tumoren krijgen die in verschillende lichaamsdelen kunnen voorkomen. Ze kunnen goed- of kwaadaardig zijn. Daardoor verschilt de behandeling per persoon.

Behandelplan
Uw behandelend arts maakt samen met het multidisciplinaire behandelteam een behandelplan voor u. Zij doen dit op basis van internationale en landelijke richtlijnen en op basis van de volgende gegevens:

• het stadium van de ziekte
• kenmerken van de tumor, bijvoorbeeld of die kwaadaardig is of productie van hormonen
• de plaats van de tumor
• uw lichamelijke conditie

Behandeling schildklier
Hebt u een medullair schildkliercarcinoom? Dan is een operatie de enige behandeling waarmee u kunt genezen. Als de ziekte tenminste niet te ver is voortgeschreden. Dit heet een curatieve behandeling.

De arts neemt de schildklier tijdens de operatie helemaal weg. Alleen dan is zeker dat alle C-cellen verwijderd zijn. Vindt de arts in de hals vergrote lymfeklieren, dan haalt hij die ook weg. Na de operatie controleert de arts regelmatig het calcitonine-gehalte in uw bloed. Zo kan hij bepalen of er uitzaaiingen zijn.

Na de verwijdering
Nadat uw schildklier is verwijderd hoeft u geen medicijnen te slikken die het ontbrekende hormoon calcitonine aanvullen. Het lichaam beschikt over andere hormonen die lijken op calcitonine. Schildklierhormoon moet wel worden aangevuld. Want door een tekort aan schildklierhormoon is de stofwisseling te traag en verbranden voedingsstoffen niet genoeg. Dit heet hypothyreoïdie.

Daardoor kunt u last krijgen van

• traagheid
• het snel koud hebben
• een droge huid
• een moeilijke stoelgang

Nadat uw schildklier is verwijderd, hebt u uw verdere leven dagelijks levothyroxinetabletten nodig. De arts stelt de hoeveelheid die voor u het beste is nauwkeurig vast. Bij iedereen duurt het een tijd voordat de juiste dosis vaststaat. Bij een goede dosering hebben deze tabletten geen bijwerkingen.

Risico-verminderende schildklierverwijdering
Bij vrijwel de meeste MEN2-families krijgen mensen tumoren in de schildklier. Deze tumoren kunnen kwaadaardig worden. Dat kan al op jonge leeftijd beginnen.

De arts adviseert dan ook bij kinderen die een erfelijke aanleg hebben om de schildklier uit voorzorg te laten verwijderen. Op welke leeftijd dit het beste kan gebeuren, hangt af van:

• de ernst van de ziekte bij familieleden
• de soort mutatie

Bij MEN2B is de beste leeftijd om de schildklier te laten verwijderen tussen 6 maanden en 1 jaar. Bij MEN2A is dit vaak al vanaf het 2^e tot 4^e levensjaar, afhankelijk van de mutatie.
Blijkt op latere leeftijd dat iemand drager is van een gemuteerd RET-gen? Dan kan hij alsnog geopereerd worden. Alleen is dan minder zeker dat daarmee de groei van mogelijke kwaadaardige cellen gestopt kan worden. Er zitten dan mogelijk al uitzaaiingen ergens anders in het lichaam. Deze uitzaaiingen kan de arts vaak niet aantonen.

Behandeling bijnieren
Bijniertumoren hoeven alleen behandeld te worden als de tumor een hormoon produceert en daardoor klachten veroorzaakt. Of als de tumor kwaadaardig is. In allebei de gevallen is een operatie nodig.

De arts haalt bij voorkeur alleen het deel van de bijnier(en) weg waarin de tumor zit. Kan dit niet, dan moet de arts de bijnier(en) helemaal verwijderen.

Worden bij u allebei de bijnieren helemaal verwijderd? Dan maakt u de bijnierschorshormonen cortisol en aldosteron niet meer aan. Dit noemen we primaire bijnierschorsinsufficiëntie. Een andere vorm van primaire bijnierschorsinsufficiëntie is de ziekte van Addison. Zonder cortisol en aldosteron kan een mens niet leven. Daarom moet u voortaan bijnierschorshormonen slikken. Voor bijniermerghormonen geldt dat niet. Die maakt uw lichaam ook op andere plaatsen aan.

Behandeling bijschildklieren
Blijkt uit onderzoek dat u een of meer tumoren in de bijschildklieren hebt? Dan moet de arts de bijschildklieren helemaal of voor een deel verwijderen. Vaak hebben MEN2 patiënten slechts 1 of 2 bijschildklieren die vergroot zijn. Door deze tumoren operatief te verwijderen, kunnen de klachten verdwijnen. Vaak worden deze operaties minimaal invasief (met een kleine incisie) gedaan. Na de operatie kan het calciumgehalte in uw bloed te laag zijn. Als dat zo is krijgt u vitamine D en/of calciumtabletten om het tekort aan te vullen.

Heeft u naar aanleiding van deze informatie ideeën of suggesties dan verzoeken wij u contact op te nemen.