Analyse van het polyurie-polydipsie syndroom
Indicaties
Patiënten met klachten van polyurie en polydipsie, en waarbij er een verdenking is op diabetes insipidus, ook wel polyurie-polydipsie syndroom.
Definitie
Polyurie-polydipsie syndroom, wordt gedefinieerd als de excretie van abnormaal grote hoeveelheden verdunde urine (> 50 mL/kg lichaamsgewicht/24 uur, urine osmolaliteit < 800 mOsmol/kg) en polydipsie (> 3 L/24 uur) (1, 2).
Oorzaken
De oorzaken van polyurie-polydipsie syndroom zijn:
- AVP-deficiëntie (voorheen centrale diabetes insipidus):
een stoornis in de aanmaak, transport of excretie van AVP uit hypothalamus of hypofyse. - AVP-resistentie (voorheen nefrogene diabetes insipidus):
verminderde gevoeligheid voor AVP door o.a. mutaties in de genen die coderen voor vasopressine receptor 2 (AVPR2) of aquaporine 2 (AQP2) in de nieren, of medicatie (lithium). - Zwangerschap gerelateerde AVP-aandoening :
verhoogde afbraak van vasopressine door enzym placentaire vasopressinase. - Primaire polydipsie:
een stoornis waarbij excessieve waterinname resulteert in een hypotone polyurie.
Achtergrond
In 2023 heeft een internationale werkgroep ‘Renaming Diabetes Insipidus’ in diverse tijdschriften een positioneringsstatement gepubliceerd betreffende het veranderen van de naam diabetes insipidus in arginine vasopressine deficiëntie voor centrale diabetes insipidus, en arginine vasopressine resistentie voor nefrogene diabetes insipidus. Hiermee wordt ook de naam van het hormoon antidiuretisch hormoon vervangen door arginine vasopressine (AVP) (3).
Om het onderscheid te maken tussen de verschillende oorzaken van het polyurie-polydipsie syndroom, is een dorstproef gecombineerd met AVP-toediening (desmopressine) lange tijd als de diagnostische “gouden standaard” beschouwd. Tijdens het dorsten stijgt de plasma osmolaliteit, wat de belangrijkste stimulans is voor productie en secretie van AVP. De osmolaliteit van de urine zal normaliter toenemen door de toegenomen waterterugresorptie onder invloed van AVP, wat resulteert in een afname van de urine volume. Deze test heeft echter verschillende beperkingen. De diagnostische nauwkeurigheid is laag en varieert tussen de 40 en 85%, afhankelijk van de populatie. De interpretatie van de dorstproef wordt met name bemoeilijkt doordat de hypertone gradiënt van het niermerg verminderd is bij chronische polyurie. Dit maakt het vooral lastig om onderscheid te maken tussen een partiële AVP-deficiëntie, partiële AVP-resistentie, of primaire polydipsie. Bovendien duurt de test lang, is bewerkelijk en belastend voor de patiënt en verpleging.
De afgelopen jaren zijn er nieuwe diagnostische ontwikkelingen. Copeptine, het C-terminale segment van het AVP-prohormoon (pre-pro-vasopressine) wordt in dezelfde hoeveelheid als AVP afgegeven als reactie op stijgende osmolaliteit in het bloed. Het dient als een eenvoudig te meten surrogaat voor AVP (1).
AVP-prohormoon wordt in de hypothalamus geproduceerd en vervolgens in de hypofyse achterkwab gesplitst en opgeslagen in copeptine, AVP en neurofysine II. Deze hormonen worden in equimolaire hoeveelheden aan de circulatie afgegeven als reactie op stimuli zoals verhoogde osmolaliteit, verlaagde bloeddruk, verlaagd bloedvolume en/of lichamelijke en psychische stress (4, 5). AVP wordt in de klinische praktijk niet direct gebruikt vanwege de snelle klaring en in vitro instabiliteit. Naast dat de serum concentratie van copeptine een optimale weerspiegeling is van de circulerende AVP-concentratie, is copeptine ex vivo zeer stabiel. Hierdoor is het beter toepasbaar als biomarker voor de differentiële diagnose van het polyurie-polydipsie syndroom.
Copeptine wordt door de nieren geklaard. Er is een inverse relatie tussen nierfunctie (eGFR) en copeptine concentraties (4). Er lijkt geen invloed te zijn van circardiaan ritme op copeptine concentraties, echter dit wordt nog verder onderzocht. Daarnaast lijkt er geen invloed te zijn van menstruatiecyclus, leeftijd of voedselinname. Er zijn geen geslachtsverschillen in copeptine concentraties tijdens hypertone zoutinfusie stimulatietesten (5).
In een studie met 55 patiënten werd aangetoond dat een baseline copeptine concentratie zonder voorafgaand dorsten ≥ 21,4 pmol/L differentieert tussen alle patiënten met AVP-resistentie (partieel en compleet) ten op zichten van andere oorzaken voor polyurie-polydipsie syndroom met een 100% sensitiviteit en specificiteit (6). Een baseline copeptine concentratie na 8 uur dorsten < 2,6 pmol/L differentieert patiënten met complete AVP-deficiëntie met een sensitiviteit van 95%, en specificiteit van 100% (4, 6, 7).
Baseline copeptine concentraties na 8 uur dorsten bij patiënten met partiele AVP-deficiëntie en primaire polydipsie overlappen elkaar grotendeels, derhalve is hier stimulatie noodzakelijk, bijvoorbeeld door osmotische stimulatie door dorsten of een hypertone zoutinfusie, danwel door arginine.
Arginine is een endogene precursor voor stikstofoxide, welke een belangrijke signaalfunctie heeft in vele endocriene regelmechanismen. Het stimuleert de secretie van diverse hormonen van de hypofyse voorkwab, zoals prolactine, TSH en groeihormoon. Uit een prospectieve diagnostische studie van Winzeler et al., bij zowel patiënten (n=96) als gezonde vrijwilligers, blijkt dat arginine ook een goede stimulator is van de hypofyse achterkwab in de afgifte van AVP (8). Zo blijkt dat een copeptine van 3,8 pmol/L 60 minuten na arginine stimulatie differentieert tussen AVP-deficiëntie en primaire polydipsie met een diagnostische nauwkeurigheid van 93%, en een sensitiviteit en specificiteit van respectievelijk 93% en 92% (8).
Een directe vergelijking van de diagnostische nauwkeurigheid van een hypertone zoutinfusie gestimuleerde copeptine meting met die van de klassieke dorstproef in 144 patiënten toonde aan dat een osmotisch gestimuleerde copeptine concentratie > 4,9 pmol/L na infusie van 3% zoutoplossing (gericht op een natrium concentratie ≥ 150 mmol/L) een diagnostische nauwkeurigheid had van 95% (83% sensitiviteit en 100% specificiteit) bij het onderscheiden van patiënten met primaire polydipsie en patiënten met partiele AVP-deficiëntie (9). Ter vergelijking, de klassieke dorstproef had een diagnostische nauwkeurigheid van 73%, met een sensitiviteit van 87% en specificiteit van 70% (9). Toevoeging van copeptine metingen verbeterde de diagnostische prestatie van de indirecte dorstproef niet, hoogstwaarschijnlijk omdat de osmotische stimulatie van alleen dorst niet voldoende sterk is voor de secretie van AVP en copeptine (9).
Zie ook onderstaande tabel voor sensitiviteit, specificiteit, negatief voorspellende waarde en positief voorspellende waarden bij verschillende testen en oorzaken.
Een directie vergelijking van de diagnostische nauwkeurigheid van een gestimuleerde copeptine meting door arginine met die door hypertone zoutinfusie in 158 patiënten toonde aan dat de arginine-gestimuleerde copeptine concentratie met een cut-off van ≥ 3,8 pmol/L na 60 minuten arginine infusie een diagnostische nauwkeurigheid heeft van 69% (54% sensitiviteit en 74% specificiteit) bij het onderscheiden van patiënten met primaire polydipsie en patiënten met partiele AVP-deficiëntie (10).
Deze diagnostische nauwkeurigheid wordt verbeterd door een aparte cut-off van het copeptine te nemen voor AVP-deficiëntie, en een aparte cut-off voor primaire polydipsie. Arginine-gestimuleerde copeptine van 3,0 pmol/L of lager past bij de diagnose AVP-deficiëntie met een specificiteit van 91%, en respectievelijk een arginine-gestimuleerde copeptine van 5,2 pmol/L of hoger past bij de diagnose primaire polydipsie met een specificiteit van 91% (10).
Ter vergelijking, de hypertone zoutinfusie-gestimuleerde copeptine concentratie met een cut-off van 4,9 pmol/L bij een natrium concentratie ≥ 150 mmol/L had een diagnostische nauwkeurigheid van 95% (83% sensitiviteit en 99% specificiteit) (10).
Nota bene: door Refardt et al. wordt de volgende beperking van deze studie benoemd: de diagnostische nauwkeurigheid van de hypertone zoutinfusie-stimulatietest kan een overschatting zijn, aangezien er geen diagnostische standaard is voor het vaststellen van AVP-deficiëntie (10). Deze diagnose berust in deze studie op review van alle patiëntgegevens, inclusief de uitkomst van de hypertone zoutinfusie-stimulatietest. Derhalve wordt geadviseerd de uitkomst van de beide testen met voorzichtigheid te interpreteren.
Zowel de studie van Fenske et al. (directe vergelijking tussen de dorstproef en de hypertone zoutinfusie-stimulatietest), als de studie van Refardt et al. (directie vergelijking tussen de arginine-stimulatietest en hypertone zoutinfusie-stimulatietest) vermelden naast de diagnostische nauwkeurigheid, ook de bijwerkingen, ‘test burden’ en welke test de voorkeur had bij de proefpersonen (9, 10). Bij de vergelijking tussen de dorstproef en de hypertone zoutinfusie-stimulatietest, had 38% van de proefpersonen de voorkeur voor de dorstproef, en 62% voor de hypertone zoutinfusie-stimulatietest. Bij de vergelijking tussen arginine-stimulatietest en de hypertone zoutinfusie-stimulatietest, had 72% van de proefpersonen de voorkeur voor de arginine-stimulatietest, en slechts 12% voor de hypertone zoutinfusie-stimulatietest.
Zie ook onderstaande tabel voor een overzicht van de bijwerkingen en ‘test burden’ per test.
Nadelen van de dorstproef zijn dat er een ziekenhuisopname voor nodig is, duur van de test ten minste 8 uur is, directe toezicht op de patiënt, ervaring bij artsen en verpleegkundigen vereist is, en de test kan gevaarlijk zijn bij patiënten met een complete AVP-deficiëntie of -resistentie.
Nadelen van de hypertone zoutinfusie-stimulatietest zijn dat frequente controle van het natrium nodig is om overstimulatie te voorkomen, bijwerkingen van de hypernatriëmie kunnen optreden, de duur van de test minstens 4 uur is en er toezicht op de patiënt nodig is. Het wordt afgeraden de test uit te voeren bij patiënten met bijv. epilepsie, hartfalen of levercirrose.
De arginine-stimulatietest duurt ongeveer 1-2 uur, kan zowel bij volwassenen als kinderen worden uitgevoerd, geeft een geringe belasting voor patiënt en verpleging en is goed verdraagbaar voor de patiënt. Nadelen zijn dat extravasatie van arginine necrose en flebitis kan veroorzaken, en het arginine infuus dient van tevoren te worden besteld.
Een nadeel van alle drie de testen is, dat zowel misselijkheid als braken non-osmotische stimuli zijn voor copeptine release. Deze bijwerkingen bemoeilijken de interpretatie van het copeptine.
Tabel, overzicht testkarakteristieken
| Diagnostische nauwkeurigheid % | Sensitiviteit % NVW% |
Specificiteit % PVW% |
Bijwerkingen % | ||
| Dorstproef | Duizelig
Hoofdpijn Misselijk Malaise Braken VAS test burden |
39
63 36 59 – 6 |
|||
| AVP-deficiëntie vs. primaire polydipsie
|
77 | 86
88 |
70
67 |
||
| Partiele AVP- deficiëntie vs. primaire polydipsie
|
73 | 87
95 |
70
44 |
||
| Arginine-gestimuleerde copeptine * | Duizelig
Hoofdpijn Misselijk Malaise Braken VAS test burden |
26
37 25 32 7 2 |
|||
| AVP-deficiëntie vs. primaire polydipsie
|
74 | 75
79
|
74
69 |
||
| Partiele AVP- deficiëntie vs. primaire polydipsie
|
69 | 54
40 |
74
40 |
||
| Hypertone zoutinfusie-gestimuleerde copeptine # | Duizelig
Hoofdpijn Misselijk Malaise Braken VAS test burden |
47-68
67-59 32-50 51-69 6 4-5 |
|||
| AVP-deficiëntie vs. primaire polydipsie
|
96 | 91
94 |
99
98 |
||
| Partiele AVP- deficiëntie vs. primaire polydipsie | 95 | 83
95 |
99
95 |
Overgenomen uit referentie 9 en 10
* Cut-off copeptine 3,8 pmol/L
# Cut-off copeptine 4,9 pmol/L
NVW, negatief voorspellende waarde
PVW, positief voorspellende waarde
VAS, visual analog scale
Werkwijze
- Anamnese
Timing en aanvang van klachten, uitlokkende factoren, ’s nachts klachten, voorgeschiedenis van hoofdtrauma, chirurgie of bestraling, visusklachten, klachten passend bij hypofyse voorkwab uitval, medicatie (m.n. lithium, TCA), psychiatrische aandoeningen, familieanamnese, zwangerschap.
Klachten suggestief voor PP: alleen overdag dorst en veel drinken en ’s nachts niet; geassocieerd met psychiatrische aandoeningen (bijv. schizofrenie). - Lichamelijk onderzoek
Lengte, gewicht, bloeddruk, pols, perifeer oedeem. - Aanvullend onderzoek
Stap 1
– Stop indien klinisch verantwoord interfererende medicatie, zoals lithium, diuretica, mannitol of desmopressine.
– Bevestig de polyurie d.m.v. 24-uurs urine op volume, natrium, kreatinine en osmol:
- Urine volume < 50 mL/kg lichaamsgewicht/24 uur: geen polyurie, einde diagnostiek.
- Urine volume ≥ 50 mL/kg lichaamsgewicht/24 uur: polyurie, ga door met stap 2 mits er geen andere oorzaken zijn voor de polyurie.
– Sluit andere oorzaken van polyurie uit, zoals glucosurie bij diabetes mellitus, natriurese bij hoge zoutload, hypercalciëmie, ureumdiurese tijdens herstel van een acute nierinsufficiëntie:
bepaal een serum natrium, kalium, calcium, glucose, ureum, kreatinine, osmol.
– Bepaal copeptine: ≥ 21,4 pmol/L: AVP-resistentie, einde diagnostiek
Indien er geen andere oorzaken aanwezig zijn: ga door met stap 2.
Stap 2 vindt bij voorkeur plaats na een overnacht dorsten. Het is de verantwoordelijkheid van de hoofdbehandelaar om te beoordelen of dit klinisch verantwoord is. Bijvoorbeeld bij een patiënt met een polyurie van meer dan 8 liter kan er voor gekozen worden om slechts 4 uur voor de bloedafname en het inleveren van portie urine te dorsten.
Stap 2
– Bevestig de hypotone urine d.m.v. portie ochtendurine na overnacht dorsten:
- Urine osmol ≥ 800 mOsmol/kg: osmoregulatie intact, einde diagnostiek.
- Urine osmol < 800 mOsmol/kg: osmoregulatie niet intact, beoordeel het serum natrium, serum osmol en copeptine.
– Meet serum natrium, osmolaliteit en copeptine na overnacht dorsten:
- Serum natrium ≤ 135 mmol/L en serum osmol ≤ 280 mOsmol/kg: primaire polydipsie, einde diagnostiek.
- Serum natrium ≥ 147 mmol/L en copeptine ≤ 4,9 pmol/L: AVP-deficiëntie, einde diagnostiek.
- Serum natrium ≥ 147 mmol/L en copeptine ≥ 21,4 pmol/L: AVP-resistentie, einde diagnostiek
- Serum natrium 136 – 146 mmol/L en serum osmol > 280 mOsmol/kg: beoordeel het copeptine:
- Copeptine < 2,6 pmol/L: aanwijzing voor AVP-deficiëntie. Echter bij een hoge verdenking op primaire polydipsie overweeg door te gaan met stap 3, aangezien zelfs minimale vochtinname kort voor de bloedafname de copeptineconcentratie kan onderdrukken (11).
- Copeptine ≥ 21,4 pmol/L: AVP-resistentie, einde diagnostiek.
- Copeptine 2,6 – 21,4 pmol/L: ga door met stap 3.
Stap 3
Verricht een van de drie functietesten. De keuze is gebaseerd op ervaring in de betreffende kliniek, lokale uitvoerbaarheid, diagnostische nauwkeurigheid, en voor- en nadelen van iedere test. Raadpleeg ook de tabel voor een overzicht van de testkarakteristieken betreffende de diagnostische nauwkeurigheid, sensitiviteit, specificiteit en bijwerkingen.
- Functietesten
Arginine-stimulatietest
Dorstproef
Hypertone zoutinfusie-stimulatietest - Bepalingsmethoden laboratorium
Let op! Bepalingsmethoden kunnen per laboratorium verschillen. - Referentiewaarden
Let op! Referentiewaarden zijn methode afhankelijk. Overleg met uw endocrinoloog en/of laboratorium specialist klinische chemie voor de afkapgrenzen voor uw laboratorium. - Interpretatie
Let op! Afkapgrenzen en interpretatie zijn methode afhankelijk. Overleg met uw endocrinoloog en/of laboratorium specialist klinische chemie voor de afkapgrenzen voor uw laboratorium en interpretatie van de test. - Opmerkingen
Zie ook de bijlage voor het stroomdiagram voor een overzicht.
Literatuur
1-Christ-Crain M. et al. Diagnosis and management DI for the internist: an update. JIM 2021, 290:73-87.
2-Refardt J. et al. Copeptine and its role in the diagnosis of diabetes insipidus and the syndrome of inappropriate antidiuresis. Clinical Endocrinology 2019, 91:22-32.
3-Arima H. et al. Changing the Name of Diabetes Insipidus: A Position Statement of the Working Group for Renaming Diabetes Insipidus. J Clin Endocrinol Metab 2023, 108:1-3.
4-Christ-Crain M., Fenske W. Copeptine in the diagnosis of vasopressin-dependent disorders of fluid homeostasis. Nature 2016, 12:168-176.
5-Moodley N. Copeptin analysis in endocrine disorders. Front Endocrinol 2023, 14:1230045.
6-Timper K. et al. Diagnostic Accuracy of Copeptine in the Differential Diagnosis of the Polyuria- polydipsia Syndrome: A Prospective Multicenter Study. J Clin Endocrinol Metab 2015, 100:2268-74.
7-Fenske W. et al. Copeptine in the differential diagnosis of the polydipsia-polyuria syndrome–revisiting the direct and indirect water deprivation tests. J Clin Endocrinol Metab 2011, 96:1506-15.
8-Winzeler B. et al. Arginine-stimulated copeptin measurements in the differential diagnosis of diabetes insipidus: a prospective diagnostic study. Lancet 2019, 394:587-95.
9-Fenske W. et al. A copeptine-based Approach in the Diagnosis of Diabetes Insipidus. NEJM 2018, 379:428-39.
10-Refardt J. et al. Arginine or Hypertonic Saline-Stimulated Copeptin to Diagnose AVP deficiency. NEJM 2023, 389:1877-87.
11-Atila C, Refardt J, Christ-Crain M. Arginine vasopressin deficiency: diagnosis, management and the relevance of oxytocin deficiency. Nat Rev Endocrinol. 2024 May 1. doi: 10.1038/s41574-024-00985-x. Epub ahead of print. Erratum in: Nat Rev Endocrinol. 2024 May 8. doi: 10.1038/s41574-024-00998-6. PMID: 38693275.
Ideeën en opmerkingen
Heeft u naar aanleiding van deze informatie ideeën of suggesties dan verzoeken wij u contact op te nemen.