Confirmatietest bij diagnostiek van primair hyperaldosteronisme

Indicatie

Confirmatietest bij klinische verdenking primair hyperaldosteronisme (PHA of syndroom van Conn) in combinatie met de uitkomst van de bepaling van een basale aldosteron en renine meting, inclusief ARR bij patiënten met:

• Hypertensie (bloeddruk >140/90 mmHg) ondanks 3 conventionele antihypertensiva (inclusief een diureticum) of de noodzaak tot behandeling met 4 of meer middelen om normotensie te behalen
• Hypertensie en (spontane of diuretica-geïnduceerde) hypokaliëmie
• Hypertensie en een bijnierincidentaloom
• Hypertensie met een positieve familieanamnese voor hypertensie en/of cerebrovasculair accident (CVA) op jonge leeftijd (<40 jaar)
• Alle eerstegraads familieleden met hypertensie)van een patiënt met PHA
• Hypertensie en slaapapnoe (5, 6).

Achtergrond

Het doel van een confirmatietest is nagaan of de aldosteron afgifte kan worden onderdrukt.

Bij een sterk verhoogd aldosteron, spontane hypokaliëmie en een renine concentratie onder de detectiegrens, is het uitvoeren van een confirmatietest niet altijd noodzakelijk.

Er is geen gouden standaard confirmatietest. In de richtlijn van de Endocrine Society wordt de confirmatie of exclusie van primair hyperaldosteronisme aanbevolen door middel van een van vier confirmatietesten: captopril challenge test; orale zoutbelastingtest of intraveneuze zoutbelastingtest; fludocortison-suppressietest en furosemide upright test. Ondanks mogelijke verschillen in sensitiviteit, specificiteit en betrouwbaarheid kan de keuze voor welke te gebruiken confirmatietest  afhangen van kosten, patiënt compliantie, laboratorium en lokale expertise.

Op basis van een inventarisatie blijken de orale en intraveneuze zoutbelastingtest in gebruik te zijn in Nederland. In het kader van harmonisatie adviseren we het gebruik van de twee onderstaande protocollen. Deze zijn conform de richtlijn van de Endocrine Society opgesteld.

Werkwijze van de orale zoutbelastingstest

a. Contactgegevens van de uitvoerenden en verantwoordelijken

b.(Relatieve) contra-indicaties:

• Ernstige ongecontroleerde hypertensie
• Nierinsufficiëntie (eGFR < 30 mL/min/1.73m² ): zowel klinische contra-indicatie als diagnostisch interfererend op interpretatie (fout verlaagd renine)
• Hartritmestoornissen – atriumfibrilleren, supra ventriculaire tachycardieën, ventriculaire tachycardieën
• Hartfalen
• Niet te corrigeren ernstige hypokaliëmie à < 3.0 mmol/L

c. Bijwerkingen en mogelijke complicaties

• Misselijkheid, maagklachten
• Hypokaliëmie

d. Voorbereiding/ voorzorgsmaatregelen

• Mondelinge/schriftelijke instructie patiënt over uitvoering test
• Stopzetten interfererende medicatie (zie Tabel 1) 2-4 weken voor test

 Tabel 1: interfererende medicatie/voeding  op ARR

e. Uitvoering

• Voorafgaand aan de test de patiënt 3 achtereenvolgende dagen extra keukenzout laten gebruiken
  • zoutverrijkte voeding
  • 3dd 4 natriumchloride capsules (0.5 gram/capsule) of 3dd 2 natriumchloride tabletten ( 1 gram/tablet)
  • 3dd 1200-2400 mg slow K tabletten (600 mg/tablet), afhankelijk van ernst hypokaliëmie
• Dag 3: start 24-uurs urine verzameling na wegspoelen ochtendurine door de wc
• Dag 4:
  • 24-uurs urineverzameling beëindigen en verzenden naar het laboratorium voor bepaling van aldosteron en metabolieten, kreatinine en natrium
  • bloedafname voor bepaling natrium, kalium, kreatinine

f. Bepalingsmethoden laboratorium

• Natrium: ionselectieve elektrode
• Kalium: ionselectieve elektrode
• Kreatinine: enzymatische methode

Bovenstaande bepalingen zijn goed geharmoniseerd in Nederland. Uitslagen zijn vergelijkbaar tussen laboratoria.

• Aldosteron (vrij en geconjugeerd), in het bijzonder inclusief aldosteron-18-glucuronide: LC-MS/MS of competitieve immuno-assay.

Let op! De bepalingsmethoden voor aldosteron in urine kunnen per laboratorium verschillen.

Voor meer informatie over bepalingsmethoden zie , protocol screening primair hyperaldosteronisme.

g. Referentie-intervallen

Let op! Referentiewaarden zijn methode afhankelijk. Overleg met uw endocrinoloog en/of laboratorium specialist klinische chemie voor de afkapgrenzen voor uw laboratorium.

Er zijn slechts enkele centra met referentie intervallen voor aldosteron in urine na zoutbelasting. Het platform Liaison geeft andere waarden dan radio-immuno-assays of LC-MS/MS. Het is van belang de methoden met elkaar te vergelijken en te harmoniseren.

h. Interpretatie

Primair hyperaldosteronisme  is bevestigd wanneer de 24-uurs urine aldosteron excretie groter is dan de grenswaarde vastgesteld door het uitvoerende laboratorium.

NB: de zoutbelastingstest kan alleen betrouwbaar worden geïnterpreteerd wanneer:

• plasma kaliumconcentratie > 3.5 mmol/L
• urine natriumexcretie > 200 mmol/24 uur

i. Opmerkingen

Geen.

Bijlage 1 Kalium suppletie behorende bij protocol zoutbelastingstest (ZBT)

Werkwijze Zoutinfusietest (iZBT)

a. Contactgegevens van de uitvoerenden en verantwoordelijken

b.(Relatieve) contra-indicaties:

• Ernstige ongecontroleerde hypertensie
• Nierinsufficiëntie (eGFR < 30 mL/min/1.73m²): zowel klinische contra-indicatie als diagnostisch interfererend op interpretatie (fout verlaagd renine)
• Hartritmestoornissen – atriumfibrilleren, supra ventriculaire tachycardieën, ventriculaire tachycardieën
• Hartfalen
• Niet te corrigeren ernstige hypokaliëmie à < 3.0 mmol/L

c. Bijwerkingen en mogelijke complicaties

De belangrijkste bijwerking van het onderzoek is kortademigheid op basis van overvulling. Stop het infuus en waarschuw de arts. Zorg dat de patiënt rechtop blijft zitten.

d. Voorbereiding/ voorzorgsmaatregelen

• Mondelinge en schriftelijke instructie patiënt over uitvoering test. Duur van het onderzoek: 4 uur en 30 minuten.
• De patiënt mag een licht ontbijt op de dag van de test. De patiënt mag tijdens de test eventueel een klein beetje water drinken.
• Stop interfererende medicatie 2-4 weken van te voren (Tabel 1).

Tabel 1: interfererende medicatie/voeding  op ARR

• Start suppletie van kalium indien er sprake is van een hypokaliëmie tot waarden > 3.5 mmol/L. Voorkom hyperkaliëmie.

e. Uitvoering

• Test begin van de ochtend uitvoeren, op dagbehandeling of een klinische afdeling
• Voor start van het onderzoek zit de patiënt minstens 30 minuten (bij voorkeur 1 uur) achterovergeleund in bed (volgens richtlijn Endocrine Society liggend). De patiënt blijft tijdens het gehele onderzoek achterover geleund in bed.
• Vraag de patiënt voor aanvang van de test eerst of hij/zij klachten heeft van kortademigheid, hartkloppingen of pijn op de borst. Bij bevestigende antwoorden de behandelend arts waarschuwen.
• Meet voor aanvang van de test de bloeddruk. Indien deze hoger is dan 180/110 mm Hg de behandelend arts waarschuwen.
• Neem bloed af en breng het materiaal direct naar het klinisch chemisch lab voor een cito kalium bepaling. :
•   Indien kalium concentratie >3,5 mmol/L: vervolg protocol
•    Indien kalium concentratie 2,5 – 3,5 mmol/L: geef patiënt 40 mmol kaliumdrank te drinken, volgens bijlage 1
•    Indien kalium concentratie <2,5 mmol/L: stop de functieproef en schrijf kaliumdrank voor.
• Op tijdpunt -30 minuten de infuusnaald inbrengen en de patiënt in juiste lichaamshouding brengen.
• Neem op tijdstip 0 eerst bloed af en sluit daarna het infuus met NaCl 0,9 % aan. Infusie 2 L in 4 uur.
• Gedurende de eerste drie uur van het onderzoek mag de patiënt uit bed om naar het toilet te gaan. Het laatste uur mag de patiënt niet meer uit bed komen en heeft patiënt bedrust (mag hierbij ook op zijn zij liggen). Instrueer de patiënt hier tijdig over.
• Stop het infuus na 4 uur en verricht de laatste bloedafname
• Neem bloed af volgens Tabel 2.

Tabel 2: Bloedafname schema zout infusie test

• Controleer gedurende de test elke 30 minuten de bloeddruk en hartfrequentie met behulp van een automatische bloeddrukmeter (de patiënt dient de bloeddrukwaarden tijdens de test zelf niet te zien). Indien de bloeddruk hoger is dan 200/120 mm Hg wordt de behandelend arts gewaarschuwd.

f. Bepalingsmethoden laboratorium

Kalium en kreatinine methoden en resultaten zijn goed gestandaardiseerd in Nederland. Uitslagen zijn vergelijkbaar tussen laboratoria.

• Kalium: ionselectieve elektrode.
• Kreatinine: enzymatische methode

Let op! Bepalingsmethoden voor aldosteron kunnen per laboratorium verschillen

• Aldosteron in serum of plasma: LC-MS/MS, competitieve (radio) immuno-assay of een geautomatiseerd platform (Liaison XL, chemiluminescentie). De aldosteron concentratie wordt bij voorkeur uitgedrukt in pmol/L (SI units). Voor meer informatie over bepalingsmethoden zie , protocol screening primair hyperaldosteronisme.

g. Referentie-intervallen

Let op! De concentratie van aldosteron in serum/plasma staat onder invloed van de zoutbelasting. Referentie intervallen van aldosteron vóór zoutbelasting en na zoutbelasting  zijn methode specifiek. Overleg met uw endocrinoloog en/of laboratorium specialist klinische chemie voor de afkapgrenzen voor uw laboratorium.

h. Interpretatie

Medische beslisgrenzen voor de confirmatietesten zijn afhankelijk van de gehanteerde assays voor aldosteron.

i. Opmerkingen

Naast de aldosteron uitslag als medische beslisgrens is mogelijk ook de combinatie met  andere (biochemische) parameters, i.e. bovengemiddelde kalium suppletie, lagere plasma kalium en renine concentraties voorafgaand aan de zoutbelastingstest en hogere plasma aldosteron concentratie na de zoutbelastingstest, zinvol om de diagnose primair hyperaldosteronisme te excluderen of confirmeren.

Literatuur

1. Conn JW, Cohen EL, Rovner DR, Nesbit RM. Normokalemic Primary Aldosteronism. A Detectable Cause of Curable “Essential” Hypertension. JAMA. 1965;193:200-6.
2. Rossi GP, Bernini G, Caliumi C, et al. A prospective study of the prevalence of primary aldosteronism in 1,125 hypertensive patients. J Am Coll Cardiol. 2006;48(11):2293-300.
3. Mulatero P, Stowasser M, Loh KC, et al. Increased diagnosis of primary aldosteronism, including surgically correctable forms, in centers from five continents. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(3):1045-50.
4. Funder JW, Carey RM, Mantero F, et al. The Management of Primary Aldosteronism: Case Detection, Diagnosis, and Treatment: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(5):1889-916.
5. Di Murro A, Petramala L, Cotesta D, et al. Renin-angiotensin-aldosterone system in patients with sleep apnoea: prevalence of primary aldosteronism. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2010;11(3):165-72.
6. Dudenbostel T, Calhoun DA. Resistant hypertension, obstructive sleep apnoea and aldosterone. J Hum Hypertens. 2012;26(5):281-7.
7. Montori VM, Young WF, Jr. Use of plasma aldosterone concentration-to-plasma renin activity ratio as a screening test for primary aldosteronism. A systematic review of the literature. Endocrinol Metab Clin North Am. 2002;31(3):619-32, xi.
8. Baudrand R, Guarda FJ, Torrey J, Williams G, Vaidya A. Dietary Sodium Restriction Increases the Risk of Misinterpreting Mild Cases of Primary Aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(11):3989-96.
9. Schirpenbach C, Seiler L, Maser-Gluth C, Beuschlein F, Reincke M, Bidlingmaier M. Automated chemiluminescence-immunoassay for aldosterone during dynamic testing: comparison to radioimmunoassays with and without extraction steps. Clin Chem. 2006;52(9):1749-55.
10. Barigou M, Ah-Kang F, Orloff E, Amar J, Chamontin B, Bouhanick B. Effect of postural changes on aldosterone to plasma renin ratio in patients with suspected secondary hypertension. Ann Cardiol Angeiol (Paris). 2015;64(3):169-74.
11. Baron S, Amar L, Faucon AL, Blanchard A, Baffalie L, Faucard C, Travers S, Pagny JY, Azzizi M, Houillier P. Criteria for diagnosing primary aldosteronism on the basis of liquid chromatography-tandem mass spectrometry determinations of plasma aldosterone concentrations. J Hypertens 2018;  36: 1592-1601.
12. Funder JW, Carey RM, Fardella C, et al. Case detection, diagnosis, and treatment of patients with primary aldosteronism: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(9):3266-81.
13. Denimal D, Duvillard L. 2016 Endocrine Society guidelines update for the diagnosis of primary aldosteronism: are the proposed aldosterone-to-renin ratio cut-off values relevant in the era of fully automated immunoassays? Ann Clin Biochem. 2016;53(6):714-5.
14. Manolopoulou J, Fischer E, Dietz A, et al. Clinical validation for the aldosterone-to-renin ratio and aldosterone suppression testing using simultaneous fully automated chemiluminescence immunoassays. J Hypertens. 2015;33(12):2500-11.
15. Burrello J, Monticone S, Buffolo F, et al. Diagnostic accuracy of aldosterone and renin measurement by chemiluminescent immunoassay and radioimmunoassay in primary aldosteronism. J Hypertens. 2016;34(5):920-7.
16. Fischer E, Reuschl S, Quinkler M, et al. Assay characteristics influence the aldosterone to renin ratio as a screening tool for primary aldosteronism: results of the German Conn’s registry. Horm Metab Res. 2013;45(7):526-31.
17. Jansen PM, van den Born BJ, Frenkel WJ, et al. Test characteristics of the aldosterone-to-renin ratio as a screening test for primary aldosteronism. J Hypertens. 2014;32(1):115-26.
18. Velema MS, Linssen EJM, Hermus ARMM, Groenewoud HJMM, Van der Wilt GJ, Herwaarden AE, Lenders JWM,  Timmers HJLM,  Deinum J. A prediction model for primary aldosteronism when the salt loading test is inconclusive. End. Connections 2018; 7: 1308-1314.
19. Kerstens MN, Kobold AC, Volmer M, Koerts J, Sluiter WJ, Dullaart RPF. Reference values for aldosterone-renin ratios in normotensive individuals and effect of changes in dietary sodium consumption. Clin Chem. 2011 Nov;57(11):1607-11.

Ideeën & opmerkingen

Heeft u naar aanleiding van deze informatie ideeën of suggesties dan verzoeken wij u contact op te nemen.