LHRH (GnRH) test bij kinderen

Indicaties

1. Verdenking hypogonadotroop hypogonadisme bij jonge kinderen
   Bij jonge kinderen met uitval van andere hypofysaire assen of met klinische kenmerken (micropenis/niet scrotale testes, positieve familie anamnese) wordt geadviseerd om eerst gonadotrofinen en testosteron / oestradiol te bepalen tijdens de minipuberteit en indien laag tot een LHRH test over te gaan, bij voorkeur in het eerste levensjaar omdat de HPG-as dan normaal gesproken nog actief is.
2. Verdenking pubertas praecox.
   NB meerdere studies wijzen erop dat bij een random afgenomen LH meting, een LH waarde > 0.2 U/l al bewijzend kan zijn voor pubertas praecox en een LHRH test in deze gevallen niet nodig is (1,2). Hier is echter vooralsnog geen landelijke consensus over. Alternatieven voor de LHRH (GnRH) test zijn de lucrin en triptoreline test. Deze worden niet beschreven in dit protocol.
3. Bij relatieve vroege start puberteit voorafgaand aan puberteitsremming
4. Onderscheid constitutioneel late puberteit (CDGP) versus hypogonadotroop hypogonadisme
   Bij adolescenten die nog niet in de puberteit zijn, is het moeilijk om onderscheid te maken tussen constitutioneel late puberteit (ook wel bekend als constitutional delay of growth and puberty, CDGP) en hypogonadotroop hypogonadisme. Beide worden gekenmerkt door lage gonadotrofinen. De LHRH test heeft een beperkte diagnostische waarde in deze situatie. Geen enkele oploop van gonadotrofinen past bij hypogonadotroop hypogonadisme maar de test onderscheidt niet goed tussen CDGP en partiele vormen van hypogonadoatroop hypogonadisme (3,4). Verschillende andere testen waaronder gecombineerde LHRH en hCG test, inhibine en AMH kunnen ook geen goed onderscheid maken hiertussen (4). Overleg met een kinderarts-endocrinoloog wordt geadviseerd.

Achtergrond

GnRH (LHRH) is een decapeptide en wordt in de hypothalamus geproduceerd. Het stimuleert de productie van LH en, in mindere mate, FSH in de gonadotrope cellen in de hypofyse. Bij deze functieproef wordt een intraveneuze bolus GnRH toegediend om de capaciteit van de hypofyse te testen voor de afgifte van LH en FSH.

Werkwijze

a. Contactgegevens van de uitvoerenden en verantwoordelijken

b. (relatieve) Contra-indicaties
Zwangerschap. Niet gelijktijdig toedienen met gonadotrope hypofysehormonen of geslachtshormonen.
Overgevoeligheid voor een van de bestanddelen.

c. Bijwerkingen en mogelijke complicaties:
Zelden treden overgevoeligheidsreacties op.

d. Voorbereiding / voorzorgsmaatregelen
Patiënt hoeft niet nuchter te zijn.
Noodmedicatie bij overgevoeligheid hoeft niet standaard te worden afgesproken.

e. Uitvoering

• Instrueer patiënt
• Patiënt houdt gedurende de test bedrust.
• Breng intraveneuze canule in met driewegkraan en spoel door met NaCl 0.9%
• Neem 30 minuten na inbrengen intraveneuze canule eerst een voorloperbuis af en gooi deze weg.
• Neem vervolgens bloed af (T = 0 minuten) voor de bepaling van LH en FSH. Optioneel: bij meisjes oestradiol en bij jongens testosteron (5).
• Dien daarna meteen 100 µg GnRH snel i.v. toe (LET OP: geen depotpreparaat gebruiken).
• Flush met NaCl 0.9%
• Neem na weer 30 minuten opnieuw een voorloperbuis af en gooi deze weg. Neem vervolgens bloed af (T = 30 minuten) voor de bepaling van LH en FSH.
• Flush met NaCl 0.9%
• Neem na weer 30 minuten opnieuw een voorloperbuis af en gooi deze weg. Neem vervolgens bloed af (T = 60 minuten) voor de bepaling van LH en FSH.

Verwijder na beëindigen van de test de intraveneuze canule en plak insteekopening af.

f. Bepalingsmethoden laboratorium

Let op! Bepalingsmethoden kunnen per laboratorium verschillen.
LH: immunometrische immunoassay
FSH: immunometrische immunoassay
Oestradiol: competitieve immunoassay of LC-MS/MS
Testosteron: competitieve immunoassay of LC-MS/MS.

g. Referentiewaarden
Let op! Referentiewaarden zijn methode afhankelijk. Overleg met uw endocrinoloog en/of laboratorium specialist klinische chemie voor de afkapgrenzen voor uw laboratorium. Zie h.

h. Interpretatie
Let op! Referentiewaarden zijn methode afhankelijk. Overleg met uw endocrinoloog en/of laboratorium specialist klinische chemie voor de afkapgrenzen voor uw laboratorium.

Bij vraagstelling pubertas praecox:
Bij centrale start puberteit moet een oploop van LH zichtbaar zijn. Daarnaast dient de uitslag geïnterpreteerd te worden samen met de kliniek, eventuele groeiversnelling en een voorlopende skeletleeftijd. Indien klinische kenmerken niet eenduidig zijn en/of de LH piek < 5.0 IU/l kan de ratio LH:FSH bijdragen. Bij centrale start puberteit zal in het algemeen de LH piek hoger zijn dan de FSH piek. Wanneer de LH en FSH waarden gedurende de hele test onderdrukt zijn evt. in combinatie met een meetbaar / verhoogd oestradiol / testosteron, dient een perifere oorzaak van de pubertas praecox overwogen te worden.

Leeftijd ≥ 3 jaar

• LH oploop ≥ 5 U/l: passend bij centrale start puberteit (6-9).
• LH oploop < 5 U/L: centrale aansturing van de puberteit is onwaarschijnlijk maar niet uitgesloten.

Deze afkapwaarde is vastgesteld met verschillende laboratoriummethoden (Roche, Abbott, Siemens) met daarbij zo hoog mogelijke specificiteit. Bij een hoge specificiteit is de kans dat kinderen met premature thelarche onterecht gediagnostiseerd worden als centrale pubertas praecox en daardoor onnodig behandeld worden zo klein mogelijk.

Leeftijd < 3 jaar:
Overleg bij kinderen jonger dan 3 jaar altijd met een kinderendocrinoloog, mede omdat de interpretatie van de testuitslag bij deze groep moeilijk is. In het algemeen kan onderstaande aangehouden worden < 3 jaar:

• LH oploop ≥10 U/L: verdacht voor centrale pubertas praecox (1, 10, 11)
• LH oploop <10 U/L: centrale aansturing van de puberteit is onwaarschijnlijk maar niet uitgesloten.

Bij vraagstelling hypogonadotroop hypogonadisme:
Er is weinig literatuur beschikbaar over de LHRH test op jonge leeftijd om hypogonadotroop hypogonadisme uit te sluiten. In één artikel  wordt een LH piek van ≥3 IU/L en FSH piek van ≥3 IU/L (Amerlite, Amersham) bij jongens als normaal gezien bij GnRH test op leeftijd van 3 maanden (12).

i. Opmerkingen

Literatuur

Literatuur

1. Wankanit S, Mahachoklertwattana P, Pattanaprateep O, Poomthavorn P. Basal serum luteinising hormone cut-off, and its utility and cost-effectiveness for aiding the diagnosis of the onset of puberty in girls with early stages of breast development. Clin Endocrinol (Oxf). 2020;92(1):46-54.
2. Gootjes J, Ballieux BEPB, Buijs MM. Basal luteinising hormone in the diagnosis of central precocious puberty. Abstract DEM 2022
3. Mosbah H, Bouvattier C, Maione L, Trabao S, De Filippo G et.al. GnRH stimulation testing and serum inhibin B in males: insufficient specificity for discriminating between congential hypogonadoropic hypogonadism from constitutional delay of growth and puberty. Hum Repod. 2020 1;35(10):2312-2322
4. Boehm U, Bouloux PM, Dattani M, de Rouw N, Dodé C et.al. European Consensus Statement on congenital hypogonadotropic hypogonadism – pathogenesis, diagnosis and treatment. Nature Rev Endocrinol/ 2015; 11(9): 547-564
5. Choi R, Kwon A, Oh Y, Lee SG, Lee EU. Time points for gonadotropin releasing hormone stimulation test results in korean children. J Clin Med 2021; 10(2):252.
6. Bangalore Krishna K, Fuqua JS, Rogol AD, Klein KO, Popovic J, Houk CP, et al. Use of Gonadotropin-Releasing Hormone Analogs in Children: Update by an International Consortium. Horm Res Paediatr. 2019;91(6):357-72.
7. Ab Rahim SN, Omar J, Tuan Ismail TS. Gonadotropin-releasing hormone stimulation test and diagnostic cutoff in precocious puberty: a mini review. Ann Pediatr Endocrinol Metab. 2020;25(3):152-5.
8. Özalkak S, Cetinkaya S, Budak FC, Erdeve SS, Aycan Z. Evaluation of gonadotropin responses and response times according to two different cut-off values in luteinizing hormone releasing hormone stimulation test in girls. Indian J Endocrinol Metab. 2020; 24(5):410-415.
9. Pasternak Y, Friger M, Loewenthal N, Haim A, Hershkovitz E. The utility of basal serum LH in prediction of central precocious puberty in girls. Eur J Endocrinol. 2011; 166(2):295-299
10. Bizzarri C, Spadoni GL, Bottaro G, Montanari G, Giannone G, Cappa M, Cianfarani S. The response to gonadotropin releasing hormone (GnRH) stimulation test does not predict the progression to true precocious puberty in girls with onset of premature thelarche in the first three years of life. J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99: 433-9.
11. Karablut GS, Atar M, Mine F, Jones FMC, Hatun S. Girls with premature thelarche younger than 3 years of age may have stimulated luteinizing hormone greater than 10 IU/L. J Clin Res Prediatr Endocrinol. 2020; 25 12(4):377-382
12. van Tijn DA, Schroor EJ, Delemarre-van de Waal HA, de Vijlder JJ, Vulsma T.Early assessment of hypothalamic-pituitary-gonadal function in patients with congenital hypothyroidism of central origin. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(1):104-9.

Ideeën & opmerkingen

Heeft u naar aanleiding van deze informatie ideeën of suggesties dan verzoeken wij u contact op te nemen.