Bekijk alle ziektebeelden
HomeFunctietestACTH-stimulatietest (SynACTHen®) bij kinderen

ACTH-stimulatietest (SynACTHen®) bij kinderen

Over deze informatie

26-09-2024

Versie 1

  • Laatste update:
  • 26 september 2024

Indicaties

a. Diagnostiek primaire bijnierschorsinsufficiëntie
b. Detectie bijnierenzymdeficiëntie, detectie androgenenbron gonaden versus bijnier,  detectie adrenogenitaal syndroom
c. Diagnostiek secundaire bijnierschorsinsufficiëntie
d. Indirecte beoordeling herstel hypothalamus-hypofyse-bijnieras na exogeen steroïden gebruik

Achtergrond

Indicatie A. Diagnostiek primaire bijnierschorsinsufficiëntie
Toediening van tetracosactide (ACTH; SynACTHen®, Cosyntropin®) stimuleert normaliter cortisolproductie en -secretie in de bijnierschors. Bij primaire bijnierschorsinsufficiëntie is dit verstoord op eindorgaan niveau. Op de kinderleeftijd is het gebruikelijk om voor deze indicatie de hoge-dosis ACTH-test te gebruiken.

Indicatie B. Detectie bijnierenzymdeficiëntie,  detectie androgenenbron gonaden versus bijnier,  detectie adrenogenitaal syndroom
Bij een blokkade in de cortisolsynthese, zoals bij adrenogenitaal syndroom (AGS), zal het bijniersteroid voor deze blokkade stijgen (bij de meest voorkomende vorm van AGS is dit 17-OH-progesteron) na toediening van ACTH, terwijl er weinig toename van cortisol is.

Voor deze indicatie wordt de hoge-dosis ACTH-test gebruikt.

Indicatie C. Diagnostiek secundaire bijnierschorsinsufficiëntie
Bij secundaire bijnierschorsinsufficiëntie geldt dat na ca. 6 weken ACTH deficiëntie bijnierschorsatrofie ontstaat waardoor hypocortisolisme ontstaat. Belangrijk punt is dat bij een vermoeden op een secundaire bijnierschorsinsufficiëntie altijd in acht moet worden genomen dat een adequate ACTH-stimulatietest een recent ontstane secundaire bijnierschorsinsufficiëntie niet volledig uitsluit; de ACTH-stimulatietest geldt hier dus niet als gouden standaard.
Aantonen van secundaire bijnierschorsinsufficiëntie bij kinderen geschiedt bij voorkeur middels een lage-dosis ACTH-test.  Of eventueel met een metyrapontest of insuline tolerantie test (ITT). Een CRH test wordt meestal niet gedaan bij kinderen.

Indicatie D. Indirecte beoordeling herstel hypothalamus-hypofyse-bijnieras na exogeen steroïden gebruik
Na behandeling met corticosteroïden kan er bijnierschorsatrofie door onderdrukking van endogeen ACTH ontstaan en zal de ACTH-stimulatietest gestoord zijn. Het moment van optreden en de mate van bijnierschorsatrofie is voor de individuele patiënt moeilijk in te schatten en is o.a. afhankelijk van dosis en duur corticosteroïden. De ACTH-stimulatietest kan gebruikt worden om na geleidelijke afbouw van corticosteroïden te beoordelen of deze functie afdoende is hersteld. Conform de secundaire bijnierschorsinsufficiëntie geldt ook hier dat diagnostiek ter evaluatie van de hypothalamus-hypofyse-bijnieras bij kinderen bij voorkeur middels de lage-dosis ACTH-test geschiedt. Een metyrapon test of ITT wordt voor deze indicatie zelden gebruikt.

Werkwijze

a.   Contactgegevens van de uitvoerenden en verantwoordelijken

b.   (relatieve) Contra-indicaties

    • Eerdere overgevoeligheidsreactie op tetracosactide
    • Gelijktijdig gebruik van oestrogeenbevattende preparaten, zoals orale anticonceptie of vaginale ring met oestrogenen (Nuvaring®). Voor meer informatie zie punt d en i
    • Gelijktijdig gebruik van glucocorticoïden, voor meer informatie zie punt d en j
    • Acute psychose

c.   Bijwerkingen en mogelijke complicaties

Patiënt kan kortdurend misselijk worden direct na toediening van de tetracosactide, dit gaat snel over. Zeer incidenteel is een anafylactische reactie opgetreden na toediening, houd de patiënt daarom in de gaten na toediening van ACTH.

d.     Voorbereiding/voorzorgsmaatregelen 

    • Bestel enkele dagen van te voren 250 µg tetracosactide (SynACTHen).
    • Zorg dat er ijs aanwezig is om de buis voor ACTH bepaling direct na afname op te plaatsen
    • Gebruik van oestrogeen bevattende preparaten (OAC, Nuvaring) dient tenminste 6 weken voorafgaande aan de test te worden gestaakt
    • Gebruik exogene glucocorticoïden (hydrocortison) tenminste 24 uur voorafgaand aan de test staken, op voorwaarde dat het kortdurend staken hiervan klinisch verantwoord is. Prednison dient minimaal drie dagen tevoren gestaakt te worden.
    • Patiënt mag een licht ontbijt nuttigen op de ochtend van de test.
    • De test wordt bij voorkeur ’s ochtends uitgevoerd, maar tijdstip van de dag is niet kritisch.

NB.  Voor de lage-dosis ACTH-test geldt dat deze concentratie te verkrijgen is na verdunning vanuit 250 µg/ml ampul of door de ziekenhuis apotheek kan worden gemaakt. Een goede verdunning en oplossing is belangrijk opdat testen niet ten onrechte als afwijkend worden verslagen. Zie hiervoor bereiding bij punt e.

e.     Dosering

Hoge-dosis ACTH-test (klassieke ACTH-test)

    • 250 µg (=1ml) tetracosactide (SynACTHen®), dosis is onafhankelijk van leeftijd of gewicht.

Lage-dosis ACTH-test

    • Neonaten < 4 weken: 1 µg/kg tetracosactide (SynACTHen®)
    • Kinderen > 4 weken: 1 µg tetracosactide (SynACTHen®) (dosis onafhankelijk van gewicht).

NB. Rationale voor de hogere dosering bij neonaten <4 weken is de relatieve bijnierresistentie op deze leeftijd. In oudere protocollen wordt bij kinderen > 1 jaar soms gedoseerd per m2. Vanwege het ontbreken van evidente meerwaarde hiervan, is gekozen voor een vaste dosering voor alle kinderen > 4 weken oud.

Bereiding tetracosactide voor lage-dosis ACTH-test
Het bereidingsprotocol kan per centrum afgestemd worden met de apotheker. Hieronder zijn twee opties beschreven die frequent worden gebruikt:

    • Optie 1: Trek 125 µg tetracosactide (= 0.5 ml van een ampul van 250 µg/ml) op in een 1 ml spuit en voeg dit toe aan 500 ml NaCl 0.9%. Na goed mengen (door de oplossing enkele malen in een 20 ml spuit op te trekken en terug te spuiten) ontstaat een oplossing van 125 µg/500 ml (=0.25 µg/ml). Deze oplossing is gekoeld maximaal 24 uur houdbaar.
    • Optie 2: Voeg 250 µg Synacthen® (= 1 ml) toe aan 49 ml NaCl 0,9% (250 µg/50ml). Neem hier 1 ml van en los dit op met 9 ml NaCl 0,9% (= 5 µg/10ml = 0.5 µg/ml). Neem hier 2 ml (= 1 µg) van. Deze oplossing is gekoeld maximaal 24 uur houdbaar.

f.    Uitvoering

    1. Instrueer patiënt
    2. Patiënt houdt tijdens de test rust (zittend of halfliggend) tot aan het einde van de test
    3. Breng intraveneuze canule in (bij voorkeur minimaal 20 gauge) met driewegkraan in en flush met NaCl 0.9%
    4. Neem een voorloopbuis af en gooi deze weg. Neem vervolgens bloed af (tijdstip T = -5 min) voor bepaling van cortisol (buistype laboratorium afhankelijk) en evt. ACTH (EDTA buis op ijs water). Flush hierna de intraveneuze canule door met minimaal 2 mL NaCl 0.9%. Als alternatief kan direct na inbrengen van het infuus de eerste bloedafname plaatsvinden.
    5. Dien direct na de baseline bloedafname de juiste dosering tetracosactide (zie bij e.) intraveneus toe (tijdstip T = 0) bij voorkeur zo dicht mogelijk op het infuus ivm ‘plakken’ aan de lijn. Flush hierna de intraveneuze canule door met minimaal 2 mL NaCl 0.9% In uitzonderingssituaties (noodzaak voor de test op korte termijn waarbij infuustoegang niet lukt) is intramusculaire toediening van tetracosactide mogelijk. De referentiewaarden/afkapwaarden zijn echter veelal vastgesteld op de cortisol concentraties na intraveneuze toediening van tetracosactide. Afnames kunnen in dit geval via capillaire afname plaatsvinden.
    6. Zie voor verdere bloedafnames de tabellen hieronder. Neem steeds eerst een voorloopbuis af en gooi deze weg. Neem vervolgens bloed af  voor de gewenste hormoonbepalingen (buistype test en laboratorium afhankelijk).
    7. Flush na iedere bloedafname de intraveneuze canule door met minimaal 2 mL NaCl 0.9%
    8. Verwijder na beëindigen van de test de venflon en plak af.  

Tabel 1. Schema hoge-dosis ACTH test (indicatie 1,2)

Tijd

T = -30 min

T= -5 min

T = 0 min

T = 30 min

T = 60 min

 

T-30 en T-5
kunnen samengevoegd worden

 

 

 

Plaatsing infuus

x

 

 

 

 

Cortisol

 

x

 

x*

x

Bijniersteroiden**

 

x

 

 

x

ACTH

 

x

 

 

 

Toediening ACTH

 

 

x

 

 

* T=30 cortisol bepaling alleen verrichten bij indicatie

**Bijniersteroïden: bepaling alleen uitvoeren bij indicatie 2.

Afhankelijk van deze vraagstelling kunnen onder andere de volgende bepalingen aangevraagd worden: 17-OH-progesteron, 11-deoxycortisol, 21-deoxycortisol, progesteron, androsteendion, aldosteron, DHEAS, DHEA en testosteron.

 

Tabel 2. Schema lage-dosis ACTH test (indicatie 3,4)

Tijd

T = – 30
min

T= -5 min

T = 0 min

T =30 min

(T = 60 min*)

 

T-30 en
T-5 kunnen samengevoegd worden

 

 

 

Plaatsing infuus

x

 

 

 

 

Cortisol

 

x

 

x

x*

ACTH

 

x

 

 

 

Toediening ACTH

 

 

x

 

 

*T=60
alleen afnemen bij neonaten, vanwege soms latere respons bij neonaten. 

g.  Bepalingsmethoden laboratorium

Let op! Bepalingsmethoden kunnen per laboratorium verschillen.

    • Cortisol: competitieve immunoassay of LC-MS/MS.
      •  In verband met de nog immature bijnier is het advies om bij prematuren en neonaten <7 dagen cortisol te bepalen middels LC-MS, ook bij oudere kinderen is bepaling middels LC-MS/MS te prefereren. Neem hiervoor contact op met de klinisch chemicus.
    • ACTH: sandwich immunoassay (afname EDTA buis op ijs)
    • Bijnier steroïden: LC-MS/MS 

h. Referentiewaarden
Let op! Referentiewaarden of afkapgrenzen zijn methode-afhankelijk. Overleg met uw endocrinoloog en/of klinisch chemicus voor de afkapgrenzen voor uw laboratorium.

i.  Interpretatie
Let op! Referentiewaarden of afkapgrenzen zijn methode-afhankelijk. Overleg met uw endocrinoloog en/of klinisch chemicus
voor de afkapgrenzen voor uw laboratorium.

Ad indicatie 1-4.  Nog te bepalen, methode/firma afhankelijk

Er dient ook rekening gehouden te worden met situaties waarbij het gehalte aan cortisolbindende plasma-eiwitten (CBG, albumine) is verlaagd (bijv. nefrotisch syndroom, leverinsufficiëntie, postoperatieve periode, opname intensive care) of is verhoogd (oraal anticonceptivum, Nuvaring®, zwangerschap).  Cortisolassays meten namelijk de totale cortisolconcentratie (vrij+gebonden), terwijl op basis van de vrije hormoonhypothese alleen het vrije cortisol biologisch actief is.

j.  Opmerkingen
Exogene glucocorticoïden kunnen de resultaten direct (d.m.v. kruisreactiviteit in de cortisolassay) of indirect (d.m.v. remming hypothalamus-hypofyse-bijnieras) beïnvloeden. Voorafgaand aan de test dienen daarom gedurende minimaal 24 uur geen exogene glucocorticoïden toegediend te worden, op voorwaarde dat het kortdurend staken hiervan klinisch verantwoord is.

Voor verdere onderbouwingvan dit protocol, zie Onderbouwing

Literatuur

  • Landon J. et al. Adrenocorticotropic effects of synthetic polypeptide-β1-24 corticotropin in man. J Clin Endocrinol Metab 1964;24:1206-13.
  • Oelkers W. Adrenal insufficiency. N Engl J Med 1996;335:1206-12.
  • Klose et al., Factors Influencing the Adrenocorticotropin Test: Role of Contemporary Cortisol Assays, Body Composition, and Oral Contraceptive Agents, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism(2007) 92(4):1326–1333
  • Chitale et al., Determining the utility of the 60 min cortisol measurement in the short synacthen test, Clinical Endocrinology (2013) 79, 14–19
  • Yo et al., Determining the utility of the 60 min cortisol measurement in the short synacthen test, Clinical Endocrinology (2014) 81, 19–24
  • Bornstein et al., Diagnosis and Treatment of Primary Adrenal Insufficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline, J Clin Endocrinol Metab, February 2016, 101(2):364–389
  • El-Fahran et al., Method-specific serum cortisol responses to the adreno-corticotrophin test: comparison of gas chromatography-mass spectrometry and five automated immunoassays Clinical Endocrinology 2013;78:673-80.

Onderbouwing

Onderbouwing gebruik lage-dosis vs hoge-dosis ACTH test

Bij volwassenen is het gebruikelijk om de hoge-dosis ACTH test te gebruiken voor het diagnosticeren van primaire bijnierinsufficiëntie [Magnotti and Shimshi 2008; Ospina 2016]. Voor kinderen zijn er geen goede studies welke test het meest betrouwbaar is voor het aantonen danwel uitsluiten van primaire bijnierinsufficiëntie [Ramirez Alcantara 2021]. Een recente survey onder kinderendocrinologen in de VS gaf 85% aan de hoge-dosis ACTH test te gebruiken voor het diagnosticeren van primaire bijnierinsufficiëntie. Voor secundaire bijnierinsufficiëntie was er minder consistentie in het gebruik van een van beide testen: 22% gebruikt de hoge-dosis test, 62% de lage-dosis ACTH test, 14% beiden en 31% een andere methode (ochtend cortisol, kliniek, enz) [Silva 2023].

Een meta-analyse toonde aan dat zowel de hoge-dosis als de lage-dosis ACTH test geschikt zijn om secundaire bijnierinsufficiëntie aan te tonen, maar minder betrouwbaar om het uit te sluiten bij een onvoldoende oplopende cortisol piekwaarde [Ospina 2016].

Onderbouwing dosering synacthen bij lage-dosis ACTH test

Prematuren en neonaten

De dosering van 1 µg/kg voor prematuren en neonaten komt uit een grote dose-finding studie in 270 premature kinderen met een geboortegewicht 500-999 gram [Watterberg 2005]. Deze dosering wordt wereldwijd ook veel in studies gebruikt bij prematuren en neonaten.

Er zijn verschillende redenen waardoor prematuren een hogere ACTH dosering behoeven voor een goede test oploop. In de bijnier van premature kinderen is er nog veel minder expressie van 3beta-hydroxysteroid dehydrogenase (3beta-HSD) en andere enzymen die benodigd zijn voor de aanmaak van cortisol. Daarnaast is bij deze termijn de foetale hypothalamus-hypofyse-bijnier-as (HPA-as) onderdrukt door passieve transmissie van maternaal cortisol over de placenta dat in deze fase nog onvoldoende geïnactiveerd wordt door placentair 11beta-HSD2 [Fernandez 2009].

Bij a terme neonaten is er ook een hogere kans op bijnierinsufficiëntie door verschuivingen in hormoonproductie tijdens transitie bij de geboorte. Tijdens de zwangerschap wordt corticotropin-releasing hormone (CRH) in toenemende hoeveelheden gemaakt door de placenta. Placentair en hypothalaam CRH stimuleren cortisolproductie in de foetale bijnier. In tegenstelling tot de negatieve terugkoppeling van cortisol op de aanmaak van hypothalaam CRH, heeft het een positieve terugkoppeling op placentair CRH, resulterend in een ‘feed-forward’ loop van toenemende productie van cortisol en CRH. Bij geboorte valt de zeer hoge placentaire CRH concentratie weg. De hypothalame CRH productie kan tijdelijk onderdrukt zijn en/of de hypofyse kan tijdelijk verminderd gevoelig zijn voor de lagere concentraties van hypothalame CRH en kan hierdoor gedurende enkele dagen de ACTH afgifte mogelijk niet verhogen [Fernandez 2009].

Vanwege de verminderde respons en onderdrukte HPA-as bij prematuren en de hormoonshifts bij geboorte is er in de NVE functietest voor gekozen om bij prematuren en neonaten de dosering van 1 µg/kg te gebruiken.

Kinderen > 4 weken

Een retrospectieve studie uit Manchester [Tan, 2018] bij kinderen < 6 maanden met een verdenking centraal hypocortisolisme die 36 µg/kg ACTH kregen toonde dat maar liefst 43% onvoldoende reageerde. Bij 69% van de poor responders werd geen diagnose gevonden. Van die laatste groep had 90% bij hertesten na 6 maanden een goede oploop. Dit suggereert dat ook jonge zuigelingen mogelijk matig reageren op een lage dosering ACTH.

Een kwantitatieve meta-analyse suggereert dat de dosering van 1µg/dosis of 1µg/m2 superieur is aan de dosering van 0.5 µg/ m2 [Kazlauskaite 2010]. Daarnaast wordt in deze studie geadviseerd om bij verdenking centrale bijnierinsufficiëntie een stapsgewijze benadering te gebruiken bij onvoldoende oploop van cortisol. Gestart wordt met basaal ochtendcortisol, gevolgd door een lage-dosis ACTH test. Indien hiermee een centrale bijnierinsufficiëntie nog niet volledig uitgesloten of bevestigd kan worden, zou de volgende stap een metyrapontest zijn [Kazlauskaite 2010].

Aangezien er in de literatuur weinig evidence is voor een specifieke dosering en testmethode bij de leeftijdsgroep kinderen < 6 maanden [Ng, 2016] is er voor de uniformiteit gekozen voor een totale dosering van 1 µg bij alle kinderen > 4 weken.

Onderbouwing afname tijdstippen

Neonaten

Bij neonaten wordt vaak een latere respons gezien op ACTH toediening (0,5 µg/kg), om deze reden wordt bij prematuren een aanvullende cortisolmeting geadviseerd op T60 min [LeDrew 2020]. De toevoeging van een extra meting tussen 22-45min na ACTH toediening is daarbij van toegevoegde waarde. In de studie van LeDrew et al levert afname tussen 22-45min aanvullende bijdrage in 9-46% van de gevallen, afhankelijk van de gekozen cortisol afkapwaarde (9% bij cortisol 550nmol/l, 18% bij cortisol 500nmol/l, 46% bij cortisol 415 nmol/l) [LeDrew 2020]. In een andere studie werden afnametijdstippen T20, T30 en T40 min gemeten (zonder T60).  In vrijwel alle neonaten werd in de piekwaarde gemeten tijdens het laatste tijdstip (T40), met weinig toegevoegde waarde voor afname op T20 [Sari 2012].

Afname op andere tijdstippen zoals T15, T20, T40 zoals in sommige centra gebruikelijk is, is minder bijdragend in het uitsluiten van onvoldoende cortisol oploop wanneer gemeten wordt tot T60 [LeDrew 2020]

Een verschil tussen tijdstip van piekcortisol en zwangerschapsduur (28-42 weken) werd niet gevonden [LeDraw 2020; Sari 2012].

Kinderen > 1 maand

De meeste kinderen hebben de piekcortisolwaarde op T30. Het uitbreiden van de afnametijdstippen met T15 of T60 in aanvulling op T30 bij kinderen > 1 maand oud sluit bijnierinsufficientie uit in een aanvullende 8% (T15) en 4% (T60)  van de kinderen, en verlaagd daarmee het risico op fout-positieve testen [Gill 2019].

Speeksel cortisol

Het toevoegen van 15- en 30-min speeksel cortisol metingen aan de lage-dosis ACTH test kan mogelijk het risico van het overdiagnosticeren van bijnierinsufficiëntie bij kinderen verlagen [Vaiani 2019, Chao 2020]. Vooralsnog is dit echter nog geen betrouwbaar alternatief [Cianca 2023].

Referenties

  • CS Chao CS, RZ Shi, RB Kumar, T Aye. Salivary cortisol levels by tandem mass spectrometry during high dose ACTH stimulation test for adrenal insufficiency in children. Endocrine 2020; 67:190–197.
  • S Ciancia, SAA van den Berg, ELT van den Akker. The Reliability of Salivary Cortisol Compared to Serum Cortisol for Diagnosing Adrenal Insufficiency with the Gold Standard ACTH Stimulation Test in Children. Children 2023;10:1569. doi: 10.3390/children10091569.
  • EF Fernandez, KL Watterberg. Relative adrenal insufficiency in the preterm and term infant. Journal of Perinatology (2009) 29, S44–S49. doi:10.1038/jp.2009.24
  • H Gill, N Borrowman, R Webster, A Ahmet. Evaluating the Low-Dose ACTH Stimulation Test in children: Ideal Times for Cortisol Measurement. J Clin Endocrinol Metab 104: 4587–4593, 2019
  • R LeDrew et al. Evaluating the low-dose ACTH stimulation test in neonates: ideal times for cortisol measurement. JCEM 2020; 206: e4553-e4550. doi:10.1210/clinem/dgaa635
  • M Magnotti, M Shimshi. Diagnosing adrenal insufficiency: which test is best–the 1-microg or the 250-microg cosyntropin stimulation test? Endocr Pract. 2008;14:233-8. doi: 10.4158/EP.14.2.233.
  • SM Ng, JC Agwu, K Dwan. A systematic review and meta-analysis of Synacthen tests for assessing hypothalamic-pituitary-adrenal insufficiency in children. Arch Dis Child 2016;101:847–853. doi:10.1136/archdischild-2015-308925 847
  • NS Ospina et al. ACTH Stimulation Tests for the Diagnosis of Adrenal Insufficiency: Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101:427-34. doi: 10.1210/jc.2015-1700.
  • J Ramirez Alcantara, A Halper. Adrenal insufficiency updates in children. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes . 2021 Feb 1;28(1):75-81. doi: 10.1097/MED.0000000000000591.
  • R Razlauskaite, M Maghnie. Pitfalls in the diagnosis of central adrenal insufficiency in children. Endocr Dev. 2010 ; 17: 96–107. doi:10.1159/000262532
  • FN Sari, et al. Baseline and stimulated cortisol levels in preterm infants: is there any clinical relevance? Horm Res Paediatr. 2012;77(1):12-18.
  • C Silva, TJ Patel, C Lam. Diagnosis of adrenal insufficiency in children: a survey among pediatric endocrinologists in North America. J Pediatr Endocrinol Metab 2023; 36(2): 195–198. https://doi.org/10.1515/jpem-2022-0444
  • TSE Tan et al. Retrospective review of Synacthen testing in infants. Arch Dis Child 2018;103:984–987. doi:10.1136/archdischild-2017-313819
  • Vaiani E, et al. The low-dose ACTH test: usefulness of combined analysis of serum and salivary maximum cortisol response in pediatrics. J Clin Endocrinol Metab 2019; 104:4323–4330.
  • KL Watterberg et al. Effect of dose on response to adrenocorticotropin in extremely low birth weight infants. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 90(12):6380–6385.

 

Contact

Secretariaat NVE
Domus Medica
Mercatorlaan 1200
3528 BL Utrecht
e-mail: info@nve.nl
tel: 030 – 8990665

U kunt bij het NVE secretariaat geen medische vragen stellen. Neem voor deze vragen contact op met uw huisarts of medisch specialist.

Nederlandse Vereniging voor Endocrinologie
Albinusdreef 2
2333 ZA  LEIDEN

KvK: 40476285
BTW: NL8165.81.939B01
IBAN: NL52INGB0000511341

Social media
Laatste nieuws & updates
Tijdschrift Endocrinologie

Lees verder
NVE
Commissies
Vakgroepen
Ziektebeelden

Disclaimer & Privacyverklaring