De prijswinnaars van de DEM2019

Kasper ter Horst heeft de NVE-Ipsen prijs voor het beste klinische artikel gewonnen!

Wij zijn geïnteresseerd in de rol van de hersenen in het ontstaan van stofwisselingsziekten, zoals obesitas en diabetes, die zich op het eerste gezicht met name buiten de hersenen manifesteren. We weten dat de hersenen een rol spelen in de regulatie van bloedsuiker en werking van insuline. Wat die rol precies is, dat weten we niet. Er is met name weinig humaan onderzoek op dit gebied. Daarom is dit onderzoek zo spannend: het laat zien dat het striatum, één van de hersengebieden in het beloningscircuit, een rol speelt in de perifere suikerstofwisseling in mensen. Patiënten die worden behandeld met diepe hersenstimulatie hebben meer dopamineafgifte én betere insulinegevoeligheid in de lever en spieren. Het omgekeerde zien we ook: het verminderden van dopamine leidt tot verslechterde insulinegevoeligheid in gezonde proefpersonen. Tot slot zien we in muizen dat specifieke stimulatie van dopamineneuronen in het striatum de suikerstofwisseling en insulinegevoeligheid verbetert. Wij hopen dat dit onderzoek bijdraagt aan ons begrip over centrale glucoseregulatie en de ontwikkeling van nieuwe behandelingen voor mensen met een stoornis in de glucoseregulatie.

Fotograaf: Henriette Lohman

Stefan Groeneweg en Layal Chaker hebben de NVE-Ipsen prijs voor het beste niet-klinische artikel gewonnen!

In 2014 zijn we begonnen met het opzetten van een internationaal samenwerkingsverband tussen epidemiologen, dokters en basale wetenschappers met als doel om nieuwe factoren te identificeren die betrokken zijn bij de regulatie van schildklierhormoon waardes in het bloed van gezonde mensen en mensen met schildklierziekten. Om dit te kunnen doen hebben we bij ruim 72 000 mensen gekeken naar het schildklierstimulerend hormoon (TSH) en vrije schildklierhormoon (vrije T4 ) waardes in het bloed en naar variaties in genen. Op basis hiervan hebben we gekeken of bepaalde variaties in genen de TSH en vrije T4 waardes in het bloed kunnen voorspellen (genoom-wijde associatie studie, GWAS). Met deze studie hebben we het aantal genetische factoren waarvan men wist dat ze schildklierfunctie beïnvloeden ruim verdubbeld. Twee genen, SLC17A4 en AADAT, die we op deze manier hebben geïdentificeerd, hebben we nader onderzocht in het laboratorium, om te bekijken op welke manier ze betrokken zijn bij schildklierhormoon regulatie. SLC17A4 bleek een nieuw kanaal te zijn waardoor schildklierhormoon de cellen van ons lichaam binnen komt, ook wel schildklierhormoon transport eiwit genoemd. AADAT bleek een nieuw enzym te zijn dat schildklierhormoon kan metaboliseren. Uiteindelijk heeft dit eind 2018 geleid tot de publicatie van onze bevindingen in het blad Nature Communications. Het winnen van de NVE-Ipsen artikelprijs is een fantastische blijk van erkenning en een stimulans om verder te zoeken naar andere factoren die schildklierhormoon waardes in het bloed en in de cellen van het lichaam bepalen. We hopen met deze bevindingen de opsporing en behandeling van schildklierziekten meer te kunnen personaliseren. Daarnaast hopen we dat deze studie illustreert dat het bijzonder vruchtbaar kan zijn om met meerdere wetenschappelijke disciplines een vraagstuk te benaderen.

Fotograaf: Henriette Lohman

Nitash Zwaveling-Soonawala heeft de NVE-proefschriftprijs voor het beste proefschrift gewonnen!

Congenitale hypothyreoïdie kan van thyreoïdale (CH-T) of van centrale origine (CH-C) zijn. Wereldwijd richten de meeste neonatale screeningsprogramma’s zich op het opsporen van CH-T. In Nederland wordt sinds 1995 een unieke 3-staps T4-TSH-TBG-screeningsmethode gebruikt waarmee zowel CH-T als CH-C wordt opgespoord.
Analyse van initiële vrijT4 waardes van de ruim 140 kinderen met CH-C die sinds 1995 werden opgespoord toonde dat er bij meer dan de helft sprake was van een matig tot ernstige hypothyreoïdie en daarmee risico op hersenschade. Bovendien had de meerderheid multipele hypofysehormoon uitval. Analyse van initiële TSH waardes liet zien dat TSH significant hoger was in multipele hypofysehormoon uitval vergeleken met geïsoleerde CH-C met een hoogst gemeten TSH van 13 mE/l. Hierdoor kan het onderscheiden van CH-C van milde CH-T lastig zijn.

Vanwege het belang van het juist interpreteren van vrijT4 waardes bij de diagnose CH-C werden studies verricht naar het individuele T4-setpoint. In een klassieke tweelingenstudie werden neonatale T4-screenings uitslagen vergeleken in ruim 3800 mono- en dizygote tweelingparen. De variatie in schildklierhormoonwaardes werd voornamelijk bepaald door omgevingsfactoren (~65%) en in mindere mate door genetische factoren. Aangezien neonatale T4-waardes werden geanalyseerd zouden deze omgevingsfactoren het foetale milieu moeten zijn. Wellicht veroorzaakt het foetale milieu epigenetische modificatie van genen betrokken bij de ontwikkeling van de hypothalamus-hypofyse-schildklier-as.

De meest voorkomende oorzaak van CH-C is een aanlegstoornis van de hypofyse, het zogenaamde “Pituitary Stalk Interruption Syndrome” (PSIS). Met exome sequencing in 20 PSIS patiënten werden vijf nieuwe kandidaat genen (DCHS1, ROBO2, CCDC88C, KAT6A, KIF14) gevonden en meerdere (mogelijk) pathogene varianten in genen betrokken bij midline hersenaanlegstoornissen.
Samenvattend richt dit proefschrift zich op de diagnostiek en pathogenese van CH-C. Dankzij de Nederlandse neonatale screening beschikken we over unieke data. Om het belang van vroege opsporing verder te onderzoeken wordt momenteel vanuit het Emma Kinderziekenhuis een follow-up studie verricht naar de morbiditeit, cognitie en kwaliteit van leven van alle sinds 1995 in Nederland vroeg opgespoorde CH-C patiënten.

Fotograaf: Henriette Lohman